摘要：性早熟是一个多水平参与调控的复杂的生物过程。研究报道KiSS1, GPR54和GnRH1等基因可能与GnRH-依赖性性早熟相关。最近，研究发现KiSS1基因和GPR54基因的功能突变与GnRH-依赖性性早熟相关。GnRH1基因和GnRHR基因也可能与GnRH-依赖性性早熟相关，但是，尚未发现这两个基因的突变位点。目前，科学研究陆续发现与GnRH-依赖性性早熟相关的潜在性遗传基因，但这些基因的功能以及作用机制还不是非常清楚。文章就与GnRH-依赖性性早熟相关的遗传基因的结构功能及其突变与性早熟的关系展开论述。
关键词：性早熟；促性腺激素类；KiSS1；GPR54；GnRH1
中图分类号：Q344+.12 文献标识码：A 文章编号：1674-0432（2012）-05-0043-2
0 前言
前期研究表明GnRH-依赖性性早熟(GnRH-dependent precocious puberty ，GDPP)是由下丘脑-垂体-性腺轴的活化引起[1]。GDPP病发的机制与正常个体的青春期的生物学过程相同，只是GDPP诱导第二性征出现的时间较正常青春期时间早。青春期的启动是受基因和环境因素双重调控，时间因种族和个人而异[2]。研究发现，母女的初潮时间具有正相关性，并且同卵双胞胎青春期启动的同步性较异卵双胞胎强，家族性GDPP病发率高达27.5%。家族分离分析结果显示GDPP伴随不完全伴性遗传的常染色体显性遗传病[3]。总之，遗传因素与GDPP密切相关。本文就与GDPP相关的遗传基因的研究进展做一综述。
1 KiSS1基因
Kisspeptin受体复合物在青春期发挥着非常重要的作用[4]。KiSS1编码产物为kisspeptin蛋白，在细胞内通过与受体蛋白GPR54结合发挥作用。据报道kisspeptin蛋白在弓状核和前腹侧皮质核细胞内高表达，kisspeptin蛋白成熟后进入视前内侧区。视前内侧区包含大量的能够合成GnRH的神经元细胞，并且其细胞膜表面分布有丰富的GPR54蛋白[5]。因此，KiSS1作为一个潜在的致病基因是通过直接活化神经元细胞合成GnRH，激活下游信号通路，诱导GnRH-依赖性性早熟[6]。
KiSS1基因位于1号染色体q32-41。最初在微细胞介导转染6号染色体的人黑色素瘤细胞中，KiSS1基因被界定为一个肿瘤转移抑制因子[7]。随后大量研究显示在性早熟方面，KiSS1是一个重要的生殖调节基因。KiSS1基因包括3个外显子，外显子2和外显子3为不完全转录外显子，编码产物为一个含145个氨基酸的多肽前体[8]。多肽前体先后被剪接为54个氨基酸的多肽(68位至121位)，14个氨基酸的多肽（108位至121位），13个氨基酸的多肽（109位至121位）和羧基末端10个氨基酸的多肽。小片段kisspeptins 蛋白(10aa, 13aa,14aa )和非剪接的kisspeptins蛋白（54aa）均可与GPR54受体结合，激活下游信号通路[9]。2003年,研究发现kisspeptin蛋白在生殖轴方面发挥重要的作用[10]。KiSS1是人促性腺激素分泌不足的性腺功能减退（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH）和GDPP病发过程中一个潜在的致病基因。通过构建敲除KiSS1基因的小鼠模型，发现了不同程度性腺功能减弱的小鼠的特征。相反地，KiSS1基因的特异突变可能会导致KiSS基因的活化作用加强，诱导GDPP。Ko和Luan等[11]报道GDPP病人的KiSS1基因没有基因突变。但是，Silveria等[12]报道GDPP的病人的KiSS1基因存在大量的基因突变。随后Silveria等[12]再次报道KiSS1基因p.P74S和p.H90D位点突变后，功能缺失。在一个杂合子GDPP的男孩体内发现p.P74S位点突变，在两个无血缘关系的纯合子GDPP的女孩体内发现p.H90D 位点突变。Luan等[13]和Ko等确定该基因一个潜在性致病的多态性位点(p.P110T)，与正常人相比，GDPP病人该位点多态性减弱。GnRH刺激实验显示，p.P110T位点多态性的GDPP病人的卵泡刺激素水平显著低于p.P110T位点多态性减弱的GDPP病人的卵泡刺激素水平。Ko等报道p.P110T位点的多态性可能对GDPP起抑制作用。KiSS1基因的突变可能与GDPP的发病相关，但是GDPP的发病机制与KiSS1基因的突变的关系还有待进一步的研究。
2 GPR54基因
如前所述，GPR54及其配体kisspeptin蛋白在GDPP中发挥重要的作用。GPR54基因位于19号染色体p13.3，包括5个外显子和4个内含子，约由3500个碱基组成[13]。GPR54编码产物为一个由398个氨基酸组成的7次跨膜受体，与G蛋白几乎没有同源性。GPR54受体是G蛋白偶联受体视紫红质超家族成员。1999年，GPR54受体于大鼠大脑中首次克隆，被界定为孤儿受体[13]。GPR54受体蛋白在大脑中广泛表达，尤其是在下丘脑，中脑，桥脑，延髓，海马，杏仁核；在脑垂体，胰腺，胎盘和脊髓中也有表达。在心脏，骨骼肌，肾，肝，肠，胸腺，肺，睾丸中GPR54受体蛋白表达较低[13]。前期研究发现GPR54失活与IHH相关，这一结果促进了一系列关于IHH疾病的药理和生理的研究。这些研究证实了kisspeptin/GPR54复合物在下丘脑-垂体-性腺轴的活化过程中起关键性作用。2003年，研究报道青春期发展受阻的病人存在GPR54基因功能的缺失突变。生理学研究显示，在下丘脑合成GnRH神经元的细胞膜表面，GPR54通过与G蛋白偶联受体结合促使kisspeptin蛋白发挥功能，从而刺激神经元细胞分泌GnRH[4]。Teles等[14]发现GPR54基因活化突变(p.R386P)后，推测kisspeptin-GPR54可能与GDPP发病有关。p.R386P突变发生在GPR54基因的羧基末端，突变体GPR54与配体kisspeptin作用时间延长，从而导致细胞内信号通路信号增强，磷酸肌醇增多，持续时间约18-26小时。最近Bianco等[15]研究发现，p.R386P的突变也可能通过抑制GPR54降解，从而导致与kisspeptin配体作用加强，最终导致质膜上GPR54突变受体增多。Luan等[16]在GDPP的中国女孩的GPR54基因上发现6个多态性位点。但仅有一个多态性位点与GDPP的发病有关。Ko等在GDPP的韩国女孩的GPR54基因上鉴定了一个多态性位点，但尚未确定该多态性位点与任何疾病的病发相关。