董迎春，赵家军
1 山东大学，山东济南 250021；
2 山东省立医院，山东济南 250021
目前，全球肥胖发病率不断上升，预计到2030年肥胖人数将超过10亿［1］，肥胖现在已然变成了一个全球性的公共健康问题。而且随着现在全球人口老龄化的加剧，慢性髓性白血病（CML）作为一个年龄相关的肿瘤，多在中老年时期发病，发病率也在增加。尽管之前的研究表明肥胖是CML的危险因素，然而最近的一些研究报告发现CML合并肥胖时存在更好的临床结果和治疗反应［2-3］，肥胖和CML的关系值得进一步探讨，即在CML中存在着“肥胖悖论”。“肥胖悖论”存在的原因可能与肥胖的高度异质性有关，单纯依靠体质量指数并不能区分脂肪分布的部位。本文就CML概况、CML存在的“肥胖悖论”和可能的相关机制进行综述。
CML是一种以髓系增生为主的造血干细胞恶性肿瘤，表现为分化正常的成熟粒细胞出现异常和增殖失控，占成人白血病的15%～20%［4］，全球年发病率为1.6/10万～2/10万［5］，中国CML中位发病年龄为45～50岁，而西方国家CML的中位发病年龄为67岁，中国CML患者较西方更为年轻化［6］。尽管CML作为一种多因素疾病，是遗传和环境因素相互作用的结果，但是CML发生的本质是9号染色体和22号染色体长臂之间的相互易位t（9；
22）（q34；
q11），从而导致BCR／ABL融合基因的形成，该基因编码的蛋白产物具有酪氨酸激酶特性［7］。酪氨酸激酶抑制剂治疗使CML患者5年生存率从40%提高到90%［8-9］。与此同时，代谢紊乱风险的不断增加、世界各地人口的快速增长以及人口老龄化的增加都有可能推动全球非传染性疾病的持续增长［10］。CML作为一种与年龄相关的肿瘤，开始被视为一种慢性疾病，而不是一种潜在的致命性疾病，其预期寿命与一般人群相似，特别是对慢性期患者［8，11］。
世界卫生组织标准将肥胖定义为体质量指数≥30 kg/m2，亚太地区标准［12］将肥胖定义为体质量指数≥25 kg/m2。传统观念认为，肥胖是一种持续营养过剩所致的长期存在的非健康状态。CML作为一种慢性疾病，肥胖对CML的影响值得研究。一项来自美国《血液》杂志关于CML患者合并症的研究［13］显示，30% CML患者合并肥胖和高血压，11%合并糖尿病，18%合并高脂血症。由此可见，CML患者多合并肥胖和代谢紊乱，但肥胖和肥胖相关的代谢紊乱是否为CML发生的危险因素，以及CML合并肥胖时对CML复发、死亡的影响在此文中并未见阐述。其他研究发现，肥胖是CML的独立危险因素。ENGELAND等［14］在以挪威人群为基础的大型队列研究中强调了男性和女性肥胖在CML发生风险的重要作用。该研究纳入了200万例年龄在20～74岁的男性和女性，并进行了38年（1963—2001年）的随访，发现男性和女性CML的发生风险随体质量的增加而增加。但是在这项研究中肥胖和CML发生风险之间的关联程度并不是很大，而且在某些情况下，与非肥胖人群相比，肥胖人群中CML的发生风险并未增加。STROM等［15］在德克萨斯大学安德森癌症中心进行了一项病例对照研究，也认为肥胖是CML的独立危险因素。该研究纳入了253例CML患者和273例匹配对照者，两者在吸烟、饮酒、职业溶剂和电离辐射暴露方面基本一致。最终研究发现，所有年龄段的肥胖都是CML发生的独立危险因素，并且随着体质量指数的增加CML发生风险也逐渐增加，即存在显著的剂量—反应效应；
而且25～40岁之间体质量每年增加大于1.0 kg与CML的发生风险显著相关（OR=3.63；
95%CI：1.46～9.04）。可见，肥胖和成人体质量增加在CML发生风险中起重要作用。与此同时，肥胖是包括白血病在内许多癌症不良预后的一个重要风险因素，与癌症的复发和死亡相关。CALLE等［16］进行的一项长达16年的大型前瞻性队列研究涉及了90多万例未患癌症美国成年人（404 576例男性和495 477例女性）。在这项研究中，57 145人死于癌症，而且男性和女性的体质量增加与所有癌症和多个特定部位癌症（包括CML）病死率的增加有关。相关的生物学机制可能与肥胖相关的内源性激素水平增加有关。因此，肥胖以及肥胖可能带来的代谢紊乱对CML发生发展的影响应该引起人们的重视。
然而，在某些肿瘤（肺癌、膀胱癌和乳腺癌）中，肥胖是疾病的保护因素，即“肥胖悖论”［17-19］。在关于CML合并肥胖的患者中也观察到了类似的现象。有研究对37例慢性期CML患者的治疗反应进行回顾性分析，发现与肥胖组相比，正常体质量患者预后较差［2］。亦有研究对123例在美国国立综合癌症中心治疗的CML患者进行23年的回顾性分析［3］，发现肥胖和非肥胖患者在临床特征和治疗反应方面存在差异，CML合并肥胖的患者对治疗有更好的反应。既往的这两项回顾性研究都发现，CML合并肥胖的患者较不合并肥胖患者预后更佳，可见“肥胖悖论”也存在于CML中，但其相关机制并未阐明。
3.1 肥胖定义的新角度（肥胖代谢表型） 体内脂肪组织通常可分为内脏脂肪与皮下脂肪，皮下脂肪位于真皮层和筋膜层之间；
内脏脂肪主要分布在腹腔内［20］。相比于皮下脂肪，内脏脂肪更容易脂解，对胰岛素等抗脂解激素不敏感，分泌更多的促炎细胞因子（如瘦素、IL-6、TNF-α）［21］。虽然既往研究也认为肥胖相关的内源性激素水平的增加会导致CML的发生和发展，但大多采用体质量指数定义肥胖及其程度，而体质量并不能反映肥胖类型的差异［22］。部分研究发现，大部分脂肪分布在皮下的超重或肥胖患者不存在代谢异常［23］。相反，脂肪堆积在内脏的正常体质量患者存在代谢紊乱［24］。为了进一步研究肥胖与疾病的关系，很多文章引入了“肥胖代谢表型”的概念［19］。根据肥胖和代谢情况对人群分类，大致可分为4种肥胖代谢表型：代谢正常型非肥胖；
代谢异常型非肥胖；
代谢正常型肥胖；
代谢异常型肥胖。
众所周知，代谢异常型肥胖常伴有高血糖、高血压或血脂异常等代谢异常，是最常见的表型。代谢异常型肥胖个体存在脂肪因子（瘦素、脂联素）、炎症因子分泌紊乱以及胰岛素抵抗［25］。瘦素作为一种脂肪因子，主要由白色脂肪细胞产生，其水平与脂肪组织含量呈正比。DALAMAGA等［26］和WILLETT等［27］在关于瘦素与造血系统恶性肿瘤的研究中发现，瘦素通过Janus激酶信号转导途径和转录激活因子途径上调B细胞中抗凋亡BCL-2蛋白的表达，从而刺激髓系祖细胞的发育。HINO等［28］进行了一项瘦素受体与白血病的研究，发现CML患者瘦素受体在造血干细胞和白血病细胞中高表达；
而且该研究还发现，粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子可以与瘦素协同促进使CML患者白血病细胞数量增加。脂联素是一种脂肪因子同时也是一种内源性胰岛素增敏剂，在人类白色脂肪细胞中特异表达，其生成和分泌与肥胖程度、胰岛素样生长因子（IGF-1）呈负相关。DALAMAGA等［29］在关于脂联素与造血系统恶性肿瘤的研究中发现，脂联素通过下调B细胞中抗凋亡BCL-2蛋白的表达抑制髓系细胞增殖。亦有研究表明，脂联素减少和瘦素增加会使TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12等促炎因子分泌增加。这些促炎因子使机体处于慢性低度炎症状态，为CML的生长创造了理想的微环境［30］。研究发现，胰岛素抵抗通过IGF对CML发生发展发挥重要作用。在造血系统中，IGF-1通过促进髓系白血病细胞的有丝分裂，使CML患者白血病细胞增殖［29］，阻断IGF相关表达有望成为CML治疗的有效靶点。体脂分布异常时脂联素水平降低、血瘦素水平升高、瘦素受体过度表达和胰岛素抵抗都与CML的发生发展有关。
代谢正常型肥胖相对少见，表现为超重或肥胖的个体无高血糖、高血压或血脂异常等代谢异常，具有正常甚至较高水平的胰岛素敏感性和较少的内脏脂肪［31-32］。有研究对123例在美国国立综合癌症中心治疗的CML患者进行23年的回顾性分析，发现CML合并肥胖的患者在初诊时更年轻，并未出现肥胖导致的不良后果［3］。可见CML合并肥胖的患者多为代谢正常型肥胖，表明肥胖对CML患者具有保护作用。所以本文从肥胖定义的新视角（即“肥胖代谢表型”）阐述CML中存在的“肥胖悖论”，但是肥胖对CML保护作用的确切机制仍有待阐明。
3.2 偏倚和反向因果 一些“肥胖悖论”的反对者提出，“肥胖悖论”的存在可能仅是统计学的依据［33］：ENGELAND等［14］以挪威人群为基础的大型队列研究中存在未能矫正的混杂因素，如教育水平、酒精使用和饮食情况；
该研究的另一缺陷是仅使用体质量作为暴露变量，仅在基线测定，未评估其随时间的变化，只是假设在随访过程中患者的体质量保持不变。在队列研究中，暴露和结局之间可能存在反向因果关系，这会削弱他们之间真正的关联。在STROM等［15］的病例对照研究中，研究者通过问诊的方式获得被研究者身高、体质量等数据，其结果可能会受回忆偏差的影响。研究表明，大多数由肥胖导致的不良后果需数年的时间才能显现，而CML合并肥胖的患者可能在肥胖不良影响出现之前已经死于疾病本身或者其他疾病，存活下来的肥胖个体可能已经耐受肥胖的不良影响，这使肥胖人群看似受到保护，导致“肥胖悖论”［21］。
肥胖是一组高度异质性的疾病群，不同类型的肥胖对疾病的影响也不同。代谢异常型肥胖个体存在脂肪因子（瘦素、脂联素）、炎症因子分泌紊乱以及胰岛素抵抗，这些改变可能导致了CML的发生发展，而代谢正常型肥胖是CML的保护因素，其确切机制仍有待阐明。本文从肥胖代谢表型、偏倚及反向因果关系阐述CML存在“肥胖悖论”的原因。人们应该规律运动、合理饮食，减少内脏脂肪堆积，保持代谢正常。然而上述研究部分为病例对照研究，样本量偏小，未来需要进一步的前瞻性临床队列研究及构建相关动物模型进行基础研究，探索相关病理生理机制，进一步明确肥胖和CML之间的关系。
利益冲突所有作者声明不存在利益冲突
作者贡献声明董迎春：撰写论文；
赵家军：审核论文、修订论文