李 成 庞 维 曹 妍 王晓楠 李胜军 祁赞梅
（中国医科大学基础医学院免疫学教研室，沈阳 110122）
现代医学免疫学理论和技术的快速发展不断为医学及相关学科注入新的活力，也使得免疫学在医学专业基础课程中的地位愈发重要。医学免疫学的基础理论部分主要聚焦于免疫系统各组分（免疫细胞和免疫分子）的结构和功能以及这些组分相互协同执行免疫应答的机制。医学免疫学与其他基础医学学科相比，内容相对抽象、晦涩，整体知识结构呈网络状，是比较公认的难教、难学的基础医学学科之一［1-3］。虽然多年来免疫学界同仁对医学免疫学的教法和学法进行了很多改革探索，取得了一些成效，但是上述难题并未得到完全解决。在线上学习盛行的当下，学生可以通过足够丰富的互联网资源获取知识，这样教师作为知识传播者的角色已经逐渐弱化，但对于教师作为知识整合者的需求却越来越迫切。作为免疫学教师，需要研究免疫学特有的知识结构中蕴含的认知逻辑以及免疫系统的运行规律，以帮助学生提高认知效率并获得运用免疫学知识的能力，需要在“悟道”的基础上“传道”，也是免疫学教师在信息时代面临的新挑战。为此，本教研组尝试跳出“教”和“学”的技术层面，将免疫学理论内容进行归纳总结，抽象概括出具有一定普遍性的免疫系统运行规律，即“免疫学思维”。通过在教学中以免疫学思维整合认知内容，帮助学生认识这门课程的核心规律，形成内化的知识体系和思维逻辑，并且在实践中加以运用，从而达到会学、会用免疫学的目的。本文总结探索了免疫学思维内涵并将其应用于教学中的一些体会。
首先，医学免疫学知识结构相对特殊，呈网络状，每个知识点通常都关联多个其他知识点，因此免疫学很难采用由浅入深、由表及里、循序渐进的教学过程，而是需要从构建整体框架入手，先形成总体轮廓，再逐一细化网络中各重要节点的结构和功能特征，最后再通过节点间的相互联系形成协同联动具有功能的有机体，即免疫学教学更适合“总-分-总”的认知逻辑，就需要构建一个能够支撑免疫学基础理论内容的框架。其次，免疫学与医学实践联系紧密，需要学生能够利用所学知识分析和解决医学问题，这就要求学生头脑中形成免疫学的思维逻辑。思维是认识过程的高级阶段，它探索与发现事物的内部本质联系和规律性，借助于已有的知识和经验、已知的条件推测未知的事物［4］。将免疫学现象和机制进行更高层次的抽象概括，找到普遍性的规律，就可以引导认知和思辨，使免疫学易学可用。因此，要改变免疫学教与学的被动局面，需要在认知高层面上思考免疫学理论中蕴含的规律和共性。
早在十多年前，就有学者提出应该转变对免疫学教学的传统观念，引导学生去感受免疫学的哲理美、抽象美［3］。此后有更多学者关注免疫学中的哲学思维，认为运用哲学思维有助于揭示免疫学的本质，发掘学生的综合思辨潜能，有效提高免疫学教学质量，并探讨了免疫学理论中所包含的哲学思维，如普遍联系和辩证统一规律［5-6］。此后，还有学者提到在免疫学教学中应该引导学生发现、体会、形成并逐步运用平衡思维［7］。特别需要提到的是，2018年全国免疫学学术大会上，闻玉梅院士发表终身成就奖获奖感言“免疫学有十分深奥的哲理内涵——要有哲学思维”。因此，免疫学界存在共识对于免疫学理论中存在的哲学规律有助于指导教与学存在共识。目前已有的文献还未见到适用于教学的关于对免疫学哲学内涵的阐述。因此，本教研组从自己的教学经验和体会出发，尝试提出免疫学思维的概念，希望能抛砖引玉，激发对免疫学哲学内涵的更多讨论并促进免疫学教学。
2.1 时间和空间思维 免疫系统各组分成长和运动的规律，简称为时空观。包括两方面内容：一方面，从适应性免疫细胞的发育分化过程观察， T、B淋巴细胞所处的空间、表型、行为和功能按一定规律随时间发生变化。先是在中枢免疫器官随机形成特异性抗原受体并经历筛选，然后移行到外周免疫器官，在合适条件下发生选择性克隆增殖及分化，最后进入三级淋巴组织产生生理或病理效应。另一方面，从免疫应答的过程看，免疫应答的参与成分、场所和应答机制随时间进展按一定规律发生变化。先是在抗原进入部位出现固有免疫应答，然后随着抗原进入或被携带到外周免疫器官，适应性免疫应答被激活，最后在效应部位适应性免疫与固有免疫共同协作，完成对抗原的清除。时空观意味着免疫系统各组分的状态和功能与其所处的时间和空间密切相关，不能进行简单、僵化的定义和描述。
2.2 平衡和调节思维 免疫系统正常运行的规律，贯穿免疫细胞发育分化和免疫应答的各个阶段，简称平衡观。主要包括两个方面：一方面免疫系统本身分化正向应答和负向应答的免疫细胞，影响免疫应答的走向；
另一方面免疫应答各环节都存在正向和负向调控机制，使免疫应答的幅度和时长受到限制。平衡和调节普遍存在，考虑免疫应答的进程和结局时要参考正向和负向两方面的调节因素。
2.3 普遍性与特殊性思维 普遍性与特殊性思维是免疫系统在特定条件下的应答规律。在特定的抗原、宿主等条件下，免疫应答在遵循普遍规律（时空观、平衡观）的同时，表现出一定特殊性。特殊性对于正确认识免疫相关疾病的发病机制，制定有效的防治策略具有重要意义，因此对于某一特定免疫应答，需要在普遍性的基础上叠加其特殊性。
以上3种思维构成了理解免疫系统组分结构与功能、免疫应答规律和免疫性疾病时的思维逻辑。在教学中植入和强化免疫学思维，有助于理清免疫学网状知识结构的脉络，形成分析和解决免疫学问题的方法。
在我校临床医学红医班（本科直博班）的医学免疫学教学中进行了培养免疫学思维的尝试。过程分为3个阶段，分别为启蒙阶段、植入和强化阶段、运用和操练阶段，主要对应免疫学概论、基础免疫学和临床免疫学部分的学习。在启蒙阶段，通过对免疫系统、免疫应答、免疫功能与免疫性疾病的介绍引出免疫学思维的基本内容；
在植入和强化阶段，通过学习免疫应答各组分的特点及其在免疫应答中扮演的角色，深入理解并反复验证免疫学思维中归纳总结的免疫系统形成和运行的规律；
最后在临床免疫学部分，运用前面学到的免疫学思维规律分析特定条件下免疫应答机制和特点，形成分析和解决免疫学问题的章法。每个阶段根据学习内容和教学目标的不同采用讲授、CBL（以病例为基础的学习）、PBL（以问题为基础的学习）、翻转课堂等不同的学习方式（表1）。
表1 以培养免疫学思维为目标的医学免疫学课程教学设计Tab.1 Teaching design of Medical Immunology course aiming at training immunological thinking
3.1 时空观在教学中的应用 免疫细胞随时间变化在不同空间的移行和运动是免疫系统不同于机体其他系统的重要特征之一，因此时空观对于理解免疫系统各组分的功能及其相互作用十分重要。在绪论部分教师们会向学生强调时空观的重要性，并通过对免疫应答和克隆选择学说的简介使其具象化。后面基础免疫学各章节是对时空观细节的展开，在共同的时空框架下，免疫应答各组分扮演的角色分明，各章节、知识点之间的联系脉络清晰，便于学生理解和接受。
将时空观引入多处教学难点的学习中。①细胞因子的网络性，复杂的细胞因子网络常常使学生感到困惑，但如果学生用时空观理解这一网络，就会发现细胞因子的网络性是循序发生的。在免疫应答过程中某一特定的时间和空间，某种免疫细胞通过细胞因子与特定的邻近细胞进行相互作用。他们之间通过细胞因子传递的信息简单而明确，这样看似混乱的平面网状系统就随时空线索的展开变得简明有序。②MHC分子的功能，MHC分子涉及T细胞发育、识别、活化、效应等多个阶段，各阶段看似并无直接联系，但是如果引入时空观，这些阶段分别对应T细胞MHC限制性的形成、MHC限制性对T细胞识别不同来源的抗原分隔以及对T细胞介导的效应分隔，从而凸显出MHC限制性的意义，将针对不同来源的抗原适应性免疫应答限制在特定轨道内。③树突状细胞在成熟过程中表型和功能的变化。④B细胞发育和分化过程中免疫球蛋白V区和C区基因重排的意义等。通过强调时空观，将扁平的认知内容扩展为具有时间和空间纵深的剧本，使学生易于理解、吸收和拓展。
3.2 平衡观在教学中的应用 免疫系统的重要功能是对病原体或危险信号产生正向应答，但是应答会破坏机体稳态，进而影响生理功能，因此免疫系统既要随时准备活化又要在活化后尽可能迅速恢复稳态，达到动态的平衡状态，这需要灵活的激活机制和强大的调节机制。平衡观有助于理解免疫应答活化和效应的控制机制。①固有免疫活化，稳态下，由于杀伤活化受体和杀伤抑制受体信号相互平衡，NK细胞不产生杀伤作用；
补体活化替代途径中液相C3转化酶不断自发形成，同时又不断被降解，也不发生活化。而病原体入侵打破原有平衡就会导致NK细胞的活化和补体的迅速激活。②适应性免疫的负反馈调节，免疫应答启动后需要控制在合适的强度和范围内，因此免疫系统还进化出多种负向调节机制，如T细胞和B细胞在活化增殖过程中会通过表达抑制性受体受到抗原提呈细胞或抗原抗体复合物的负反馈调节。③对免疫效应的调节，机体有多种机制抑制免疫效应造成的病理损伤，如自身细胞表达抑制补体活性的表面分子，表达抑制效应性T细胞活性PD-L1等分子。④对免疫细胞亚群和数量调节，自然调节性T细胞的分化、活化诱导细胞死亡等都反映了免疫系统平衡的规律。通过强调平衡与调节规律，使学生认识到平衡与调节在免疫系统运行中普遍存在，可以利用这一规律来操控免疫应答，肿瘤的免疫检查点疗法就是此思维的一个典型成功案例。
3.3 普遍性和特殊性思维在教学中的应用 普遍性寓于特殊性之中，并通过特殊性表现。尽管免疫应答具有普遍规律，但是不同条件下免疫应答的参与组分和应答机制都不尽相同，各有特点，需要在时空观和平衡观的框架下具体问题具体分析。①抗原的特殊性，机体针对不同类型的病原体如细菌和病毒的免疫防御机制不同，即使同为病毒流感病毒与新型冠状病毒引起的免疫反应有很大差异。此外，针对自身抗原、肿瘤抗原和移植抗原的免疫应答也都有各自的特点，相应采取的免疫学防治措施也不尽相同。②应答部位的特殊性，黏膜免疫和某些区域免疫区别于系统性免疫。③个体的特殊性，免疫缺陷个体和特应性个体的免疫应答与免疫健全的人不同，临床表现特殊。通过分析特定条件下免疫应答的特殊性，可以帮助学生更好地理解免疫应答的普遍规律，同时使他们认识到在进行临床医学实践和科学研究时，要做到具体案例具体分析，在把握共性的同时，充分认识个案的特殊性，才能更好地解决问题。
采用免疫学思维整合医学免疫学理论课教学的优势体现在“易学”和“好用”。“易学”表现为在免疫学思维的框架下展开免疫学基础理论，免疫系统各组分在免疫应答中的角色和相互关系明确，自身的发育分化脉络清晰，而各组分在各个阶段的结构、表型、功能都与其角色相适应，这样在把握免疫学思维总纲的基础上，一些教学中的难点就可以迎刃而解；
同时免疫学思维的概括，使学生在学习中更宏观。例如，在免疫耐受机制的理解中，没有引入免疫学思维，学生对中枢耐受和外周耐受机制的理解就比较机械，也容易困惑、混淆，引入免疫学思维后，学生就很容易理解中枢耐受和外周耐受是在淋巴细胞发育的不同阶段免疫系统对自身反应性T、B细胞采取的清除或抑制措施。
“好用”表现为学生可以用免疫学思维来分析免疫学现象，推测机制或预见结果。比如通过翻转课堂学习肿瘤免疫时，学生利用普遍性和特殊性思维，比较肿瘤抗原与微生物抗原的异同，推测出肿瘤抗原具有免疫原性较低，容易变异的特点；
在分析肿瘤免疫逃逸的可能机制时，根据时空观和平衡观的思路，逐项分析抗原特异性T细胞活化和效应阶段正向刺激减弱、负向抑制作用增强等因素。因此，通过在教学过程中植入和运用免疫学思维，使学生打下了扎实的免疫学理论基础，提升了学生对免疫学知识的理解和整合能力、分析问题和解决问题的能力，为执业胜任能力和终身学习奠定了良好的基础。
本教研组通过多年医学免疫学教学改革和实践，得出探索和提炼免疫学理论中的哲学内涵是提升免疫学教学质量的必由之路，也是信息时代为克服知识碎片化的弊端以及对免疫学知识和规律进行系统性归纳和概括。希望后期有更多的免疫学教育工作者对此进行探讨。
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