曾环思，彭陈陈，钟易霖，李维柯，刘云，蒋家兵，王裕锋，刘运宇，吴伟翔，钟彩妮
（深圳市康宁医院/深圳市精神卫生中心1.生化与药学实验室；
2.信息科；
3.药学部，广东 深圳 518020）
精神障碍的发病率逐年升高，疾病经济负担占全球疾病经济负担的22.8%，精神障碍的治疗包括药物治疗、认知行为治疗、物理治疗等，其中药物治疗是最主要的治疗方式[1-2]。艾司西酞普兰属于5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），是西酞普兰的S-对映异构体，能快速改善焦虑抑郁症状，其血药浓度与服药剂量呈线性相关，用于临床剂量调整、依从性评估、疗效及不良反应评判[3-4]。既往治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）的研究对象通常聚焦于健康或住院患者，针对门诊患者的研究报道较少，而临床实际工作中，门诊患者占比大，多药联用率高，患者的生活习性和服药依从性在个体间差异较大，因此，挖掘真实世界门诊患者TDM的临床数据，寻找可能的影响因素具有一定的临床现实意义。
1.1 资料来源
纳入深圳市康宁医院2019年1月-2021年12月门诊使用艾司西酞普兰并且进行血药浓度监测的病例，通过医院病历信息系统收集整理患者一般人口学资料、丙氨酸氨基转移酶（alanine amino transferase,ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate amino transferase,AST）、血肌酐（serum creatinine,Scr）、日剂量、药物生产厂家及联合用药等信息。本研究方案获深圳市康宁医院伦理委员会批件（批件号：2021-12-6-3）。
纳入标准：①服用艾司西酞普兰的门诊患者，清晨服药前监测血药浓度（本院医师日常诊疗中均要求患者在清晨服药前进行采血）；
②初次使用者，用药时间＞1周；
③多次测定者使用最后1次数据，且距最后1次调整用药时间＞1周。
排除标准：①血药浓度低于本实验室艾司西酞普兰定量下限（＜1 ng/mL）者；
②血药浓度高于本实验室定量上限（＞300 ng/mL）者；
③服药过量或中毒者；
④距上一次剂量调整＜1周者；
⑤一般信息不全者。
1.2 方法
1.2.1 药品与仪器艾司西酞普兰片（商品名：来士普），规格：每片20 mg，注册证号：国药准字H20150163，丹麦H.Lundbeck A/S生产；
艾司西酞普兰片（商品名：百洛特），规格：每片10 mg，注册证号：国药准字H20080788，四川科伦药业股份有限公司生产。
主要检测仪器为：LC-20 AD液相色谱仪（日本岛津公司），API 3200质谱仪（美国AB sciex公司）。
1.2.2 血药浓度检测方法服用艾司西酞普兰患者清晨服药前抽取静脉血约5 mL，采用本实验室建立的日常检测方法，离心分离血清，蛋白沉淀法处理血清样本，采用高效液相色谱串联质谱法检测艾司西酞普兰血药浓度。
1.2.3 指标观察根据2017年神经精神药理学与精神病学协会（Arbeitsgemeinschaft Für Neuropsychopharmakologie and Pharmakopsychiatrie,AGNP）治疗药物监测共识指南[5]，艾司西酞普兰血药浓度治疗窗为15～80 ng/mL，警戒浓度为160 ng/mL，剂量校正浓度（dose-adjusted serum concentration,C/D）范围是：0.59～1.51 ng/（mL·mg）·d。收集患者近1年内的ALT、AST和Scr，多次检测的纳入最后1次检测结果，本院各指标参考范围：男性ALT 9～50 u/L，AST 15～40 u/L；
女 性ALT 7～40 u/L，AST 13～35 u/L；
Scr参考范围：男性57～111 μmol/L，女性41～81 μmol/L。本研究病例中联合的CYP450 2C19/2D6/3A4酶抑制剂[5-6]包括：氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、度洛西汀、安非他酮、奋乃静、丙戊酸。CYP450 2C19/2D6/3A4酶底物包括：（除抑制剂外）阿戈美拉汀、曲唑酮、米氮平、氯氮平、奥氮平、文拉法辛、伏硫西汀、利培酮、阿立哌唑、喹硫平、鲁拉西酮、齐拉西酮、阿普唑仑、氯硝西泮、艾司唑仑、右佐匹克隆、佐匹克隆、唑吡坦、坦度螺酮、丁螺环酮；
本研究中未联合CYP450 2C19/2D6/3A4诱导剂。
1.2.4 统计分析方法采用SPSS 26.0进行一般数据管理和统计分析，计数资料以例数（n）或率（%）表示，经Kolmogorov-Smirnov检验，本研究计量资料均不服从正态分布，数据结果以中位数M[第1四分位数（Q1），第3四分位数（Q3）]表示，两独立组间比较采用Mann-WhitneyU检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis检验并经Bonferroni校正，采用多元线性回归分析方法评价协变量对患者艾司西酞普兰血药浓度的影响，P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 患者一般资料
本研究共纳入1 881名门诊患者，男605例（32.16%），女1 276人（67.84%），平均年龄29岁（22.00，39.00），ALT为18.00 u/L（12.00，28.00），AST为19.00 u/L（16.00，23.00），Scr为61.00 μmol/L（53.00，71.00）。日剂量为15 mg（10.00，20.00），血药浓度为23.60 ng/mL（13.30，40.20），C/D为1.65 ng/（mL·mg）·d（0.93，2.56）。血药浓度低于AGNP指南推荐的治疗窗下限的538例（28.60%），治疗窗内的1 269例（67.46%），高于治疗窗上限的72例（3.83%），高于警戒浓度的2例（0.11%）。C/D低于参考范围的223例（11.86%），参考范围内的643例（34.18%），高于参考范围的1 015例（53.96%），具体分布情况如表1。
表1 艾司西酞普兰血药浓度分布情况Table 1 Distribution of serum concentration of escitalopram
2.2 性别、年龄对血药浓度和C/D的影响
由表2可见，女性组C/D较男性组高，差异有统计学意义（P＜0.05），说明性别可能影响艾司西酞普兰血药浓度，女性的血药浓度较男性高；
根据患者年龄分为两组，＞30岁组的C/D较≤30岁组高，差异有统计学意义（P＜0.05），提示年龄可能影响血药浓度，年龄越大，血药浓度可能越高。
表2 各影响因素对艾司西酞普兰血药浓度和剂量校正浓度的影响Table 2 Effects of different variables on serum concentration and dose-adjusted serum concentration of escitalopram
2.3 肝功能、Scr对血药浓度和C/D的影响
根据患者ALT、AST情况分为肝功能正常组和异常组，两组C/D差异无统计学意义（P=0.168）。Scr异常组的C/D较正常组高，差异有统计学意义（P=0.030），由于本研究中异常组Scr水平为轻度异常，是否可以考虑临床意义有待进一步扩大样本确认。
2.4 药物生产厂家、联合用药对血药浓度和C/D的影响
根据药物生产厂家不同分为丹麦灵北和四川科伦两组，经比较，两组间C/D差异无统计学意义（P=0.379），提示药物生产厂家不影响血药浓度。根据是否联合CYP2C19/2D6/3A4底物或抑制剂分为无联合组、联合底物组和联合抑制剂组3组，经组间两两比较，联合抑制剂组C/D较无联合组和联合底物组高，差异均有统计学意义（均P＜0.05），联合底物组C/D较无联合组高，差异有统计学意义（P＜0.05），提示联合抑制剂和底物均可影响艾司西酞普兰血药浓度，且联合抑制剂影响更大，其C/D是无联合组的1.88倍。
2.5 血药浓度与各影响因素的多元线性回归分析
Spearman相 关 性 分 析 结 果 显 示，Scr、ALT、AST、生产厂家与血药浓度之间无相关关系，剔除后，采用多元线性回归分析协变量对艾司西酞普兰血药浓度的影响。多元线性回归模型VIF＜5，DW=1.754，各协变量之间不存在多重共线性，且残差服从正态分布，回归模型F=57.406（P＜0.001），说明回归模型较为可靠且显著有意义，R2=0.130，提示模型拟合度一般。由多元线性回归可见，日剂量、性别、年龄、联合用药对艾司西酞普兰血药浓度影响具有统计学意义，影响程度大小的依次是：日剂量＞联合抑制剂＞性别＞联合底物＞年龄（均P＜0.05）。
艾司西酞普兰在肝脏经CYP 2C19、3A4、2D6代谢，第一步通过CYP3A4和2C19进行N-去甲基化，形成S-去甲基西酞普兰，该代谢产物进一步去甲基化，主要经CYP2D6，形成S-双去甲西酞普兰。艾司西酞普兰是CYP 1A2、2C9、2C19、2D6和3A4弱的抑制剂[7]，代谢酶的基因多态性可导致血药浓度在个体间差异较大，此外，影响血药浓度的因素还包括性别、年龄、生理状况、遗传因素、服药依从性等。
本研究中，艾司西酞普兰血药浓度在治疗窗内占67.54%，低于下限的占28.63%，高于上限的占3.83%，但是C/D在参考范围[（0.59～1.51 ng/（mL·mg）·d]的仅为34.22%，53.96%高于参考范围，可能的原因是AGNP指南纳入的中国人群的研究较少，研究表明亚洲人群中CYP450 2C19、2D6基因的慢代谢相关等位基因的频率较白种人和黑人高[8-9]。而在其他精神药物（如氨磺必利、齐拉西酮、氟伏沙明等）的研究中也显示中国人群的C/D高于AGNP推荐的参考范围[10-12]，因此有必要进一步研究中国人群精神类药物C/D的参考范围。
表3 艾司西酞普兰血药浓度与各影响因素的多元线性回归分析Table 3 Multiple linear regression analysis of serum concentration of escitalopram and various influencing factors
本研究结果显示，性别、年龄、联合用药均可影响艾司西酞普兰的血药浓度，其中女性的血药浓度较男性高，可能与女性的体表面积小、新陈代谢（女性代谢率比男性低约15%）较慢有关[12-13]。年龄也是影响药物代谢的重要因素，随着年龄的增长生理机能如肝脏或肾脏功能逐渐减退，酶的活性也降低。研究表明，艾司西酞普兰在老年患者中表观清除率明显较低[14-15]，与30岁以下相比，30～50岁的患者艾司西酞普兰的清除率降低42.7%，65岁以上者显著降低50%。本研究结果显示，Scr水平轻度异常的患者C/D较正常组高，是否可以考虑临床意义有待进一步扩大样本探讨。在RAO[16]的研究中发现轻、中度肾功能损害的患者艾司西酞普兰清除率分别比健康志愿者低约15%和40%。艾司西酞普兰与CYP2C19/2D6/3A4抑制剂，特别是与一些强的抑制剂氟西汀、氟伏沙明等联合使用时，血药浓度可显著升高[16-18]；
联合经相同底物代谢的药物时，由于产生相互竞争抑制而引起血药浓度升高。本研究中，联合CYP2C19/2D6/3A4底物组和抑制剂组血药浓度较无联合组均显著升高，联合底物组的C/D较无联合组高19.29%，联合抑制剂组的C/D是无联合组的1.88倍。众多研究结果也表明，联合使用CYP450酶的抑制剂、其他SSRIs类药物、锂、丁螺环酮及一些同为CYP2C19/2D6/3A4底物的抗精神病药，可引起艾司西酞普兰血药浓度蓄积，增加五羟色胺血清素综合征、QT间期延长及自杀的风险[13，19-20]。此外，长期接受精神科药物治疗和合用多种药物的患者，受到疾病和药物相互作用频率增加的影响，药物的代谢和清除下降，浓度也会升高。
综上所述，对于特殊患者或联合多种药物时应从小剂量开始使用艾司西酞普兰，尤其应该谨慎联合CYP450酶的抑制剂，同时结合血药浓度结果和临床疗效，制定个体化给药方案。门诊药师/临床药师应加强处方审核和用药教育，保障临床用药安全、合理、有效。
局限性：本研究为单中心的回顾性研究，收集的基本临床资料较少，多元线性回归R2=0.130，说明仍有众多影响艾司西酞普兰体内浓度的因素未纳入；
其次，门诊部分患者可能存在服药依从性不好或不规律等情况，对血药浓度和C/D可能存在一定影响。下一步需纳入更多协变量如身高、体重、生活习惯、CYP 450酶的基因型、合并疾病等，加强药学门诊随访控制潜在的混杂因素进行前瞻性研究。