摘 要: 运动可以引起机体免疫系统产生一系列复杂的非特异性反应,其中一个很重要的变化就是细胞因子的改变,主要涉及的细胞因子包括白细胞介素-1、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子等,关于运动和IL-6,大部分学者是把它们作为炎症反应的指标来研究的,通过IL-6来反映运动训练对机体炎症反应的影响。本文作者采用文献综述法,对运动训练导致的在体及离体骨骼肌和骨骼肌细胞中IL-6的产生,以及其产生、机制和生理功能作了综述。
关键词: 运动训练 骨骼肌 IL-6
运动可以引起机体免疫系统产生一系列复杂的非特异性反应,其中一个很重要的变化就是细胞因子的改变,主要涉及的细胞因子包括白细胞介素-1、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子等[1]。现有的研究已经证实,长期进行适量的有氧运动有助于提高机体的免疫力,而长期从事大强度运动训练则抑制机体的免疫力[2]。IL-6在免疫学中,属于介导天然免疫的细胞因子,可以保护机体免于病毒感染和引起炎症反应,是一类重要的炎症介质,它和TNF-a、IL-1等一起被称作炎症前细胞因。关于运动和IL-6,大部分学者是把它们作为炎症反应的指标来研究的,通过IL-6来反映运动训练对机体炎症反应的影响。我采用文献综述法,对运动训练导致的在体及离体骨骼肌和骨骼肌细胞中IL-6的产生作了综述。
一、IL-6的生物特性
IL-6于1980年被Weissenbach等人在对人成纤维细胞的IFN-β基因的克隆中首次发现,被命名为(IFN)-β2。1989年,IL-6因为生物学功能,被命名为B细胞刺激因子2,B细胞分化因袭,T细胞替代因子,26-kDa蛋白,杂交瘤细胞生长因子,白细胞介素浆杂交瘤细胞因子1,浆细胞瘤生长因子,肝细胞刺激因子,T细胞细胞毒素分化因子及血栓蛋白等,这些不同的蛋白命名都是在其相同的氨基酸及核苷酸序列的基础上而命名,因此,IL-6名字被采用了[3]。
IL-6主要由单核/巨噬细胞产生,血管内皮细胞、纤维母细胞、T细胞、B细胞也可产生IL-6。IL-6是以单体形式存在的多肽,分子量为26kDa,由184个氨基酸残基组成。IL-6也可进入血液发挥内分泌作用。
IL-6可诱导肝细胞产生急性期血浆蛋白以补充IL-1和TNF诱导肝细胞产生的血浆蛋白;IL-6还是内源性致热原,可以作用于体温调节中枢,引起发热。刺激活化B细胞,是T细胞和胸腺细胞的共刺激剂,直接或间接增强NK细胞及CTL的杀瘤活性,是浆细胞和肿瘤细胞的自分泌生长因子,促进多发性骨髓瘤的形成和发展。此外,对CNS具有生物学效应,促进神经元分化[4]。
二、运动训练与人体骨骼肌中IL-6的产生
IL-6的产生与运动的强度和性质有关(包括向心和离心运动),大量的研究表明,大强度长时间运动中IL-6的产生明显增多;当机体做向心运动时,IL-6的产生与强度、时间有关;而当机体做离心运动时,IL-6的产生与运动的强度、时间无关,而是与CK水平高度相关。另外,近年来,研究者大多聚集在将IL-6产生的多少来作为运动骨骼肌、心肌等损伤的指标。
目前该方面的研究主要集中与离心运动与大强度运动对IL-6产生的影响并且研究损伤与IL-6之间的关系问题,主要是血清和血浆中IL-6水平的升高;机体器官损伤的程度与IL-6产生量之间的线性关系。
2.1运动对人体骨骼肌中IL-6的产生的影响
已有大量的研究表明在人体活动中大腿有明显的IL-6的生成,并且肌肉中IL-6的生成比血浆中IL-6的生成要多;且剧烈运动可以引起血浆中IL-6浓度大幅升高,而这些增加的IL-6绝大部分来自运动着的骨骼肌,运动引起的IL-6的增加与运动的强度及运动持续的时间有关。由此,可以认为活动的肌肉是IL-6的生成场所,并且肌肉中IL-6的生成和清除的效率很高。近年来,对于IL-6的研究已经突破了原有对IL-6在生理和病理方面作用的认识,认为IL-6作为代谢因子在骨骼肌代谢过程中起到非常重要的作用,并因此对IL-6同运动性骨骼肌损伤的关系进行重新的认识[5]。
在大强度的运动中,在人体的血浆中白介素的水平较高,而在离体骨骼肌的研究中,却是在运动后和运动中受到抑制,有解释是,在体的却同时激活了损伤和脓血症的急性期反应造成的白介素的表达,在离体运动肌肉中免疫系统受到暂时的抑制[6]。
Christopher MacDonald等人对8名健康的经过良好训练的男性,分别造成糖原耗竭组和糖原正常组,完成60min的最大摄氧量为70%的功率自行车运动,运动后的饮食为高脂高糖和低糖低脂,来研究血浆、肌肉中IL-6的表达,发现在骨骼肌收缩过程中,有IL-6的释放,与糖原含量明显相关,低糖原水平导致IL-6基因转录,并且认为运动中肌肉IL-6的释放与肌肉中MAPK的激活有关。AMPK对IL-6的表达有很重要的作用和在激活[7]。JΦrn W等人也得出同样的结论同样认为与糖原含量有关[8]。
苏全生、田野等人在对大鼠进行不同性质和强度的跑台运动后血液(IL-6)、(CK)及其同工酶(CK-MM)含量不同时相的变化研究,结合观察比目鱼肌超微结构的改变的研究中发现,两运动组大鼠运动后血浆IL-6水平显著高于运动前,C组(运动强度更大组)差异更显著,IL-6在运动后48小时达到峰值,提示血浆IL-6可能与由剧烈运动导致的肌肉损伤有关,提示可以考虑作为评价运动性骨骼肌损伤的指标[9]。
2.2运动对离体肌肉中IL-6产生的影响
I.H.Jonsdottir等研究在电刺激大鼠骨骼肌收缩时IL-6mRNA的表达,发现在离体的骨骼肌纤维有IL-6产生,证明IL-6产生不仅在运动中的运动肢体中,而且在离体的肌纤维的间歇性收缩中同样有产生,同时,在电刺激的肌群中,在没有刺激的肌纤维中,没有发现有IL-6mRNA的表达,即IL-6的表达有局部性。另外,离心或者向心运动也会有IL-6的产生,与肌肉类型无关。因此,IL-6的产生不仅是为了应答肌组织损伤而产生[10]。有研究表明IL-6的过表达会激活溶酶体组织蛋白酶(B和L),从而增加肌肉的分解代谢,使蛋白降解和肌肉萎缩,这种过表达的行为可以通过抗IL-6的因子来抑制[11],因此,在收缩肌纤维中,IL-6的表达可能是起着调节肌肉蛋白的转换作用,而不仅仅是对肌损伤的应答。
2.3运动对肌细胞中IL-6产生的影响
Ioanna Kosmidou研究了在骨骼肌肌管中,ROS在刺激IL-6的生成。分化的C2C12细胞,经过pyrogallol (PYR),xanthine/ xanthine-oxidase (X/XO),和H2O2处理24小时后,表现了一种浓度依赖性的IL-6的产生。在肌管中,超氧化物岐化酶能够抑制ROS引起的IL-6的释放。在用H2O2处理时,IL-6mRNA水平持续升高。另外,用N-acetyl-cysteine(抗氧化剂)可以抑制TNF-A引起的IL-6的释放,表明内源性的ROS参与了IL-6的生成。另外,H2O2可以刺激肌管中IkB-α磷酸化和降解的增加,同样使AP-1和NF-κB的活性因子被激活。用(NF)-κB的抑制剂处理细胞则发现ROS引起的IL-6的产生受到抑制,因此,骨骼肌肌管中ROS刺激IL-6的生成是一种(NF)-κB通路依赖的IL-6[15]基因的表达,并且,调节IL-6的产生,发生在转录和转录后水平[12]。
鼠的IL-6启动子包括一系列的顺式作用要素,包括一系列的氧化还原转录蛋白NF-κB and AP-1。NF-κB与细胞因子的表达有关,它可以被氧化剂或者氧化应激所激活(>80%),IL-6基因表达的增加是对各种刺激包括脂多糖、TNF-α、IL-1和电离辐射等激活NF-κB高度相关。在大多的细胞的细胞质中,NF-κB是以一种没活性的形式存在,在骨骼肌肌管中,用NF-κB的一种药理学的抑制剂DETC处理细胞,结果,IκB-α的一种突变形式的表达抑制了ROS引起的IL-6的生成[12]。
IL-6的表达在分化的骨骼肌细胞中被诱导,是依赖与p38 MAPK和NF-κB信号通路来实现的。成肌的程度干扰着IL-6mRNA的减少,使之过表达增加,而且,IL-6的表达则会明显地再活化NF-κB在此过程中的作用[13]。
三、运动与IL-6产生的机制
运动训练产生的运动疲劳主要与细胞中IL-6 mRNA表达增加有关。陈佩杰等人在认识糖皮质激素受体(GR)结合量减少对过度运动疲劳发生发展过程的影响,观察了7周递增负荷训练过程中大鼠GR结合量减少的同时,脾细胞白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-6(IL-6)mRNA表达的变化。结果发现,GR结合量减少积极参与了过度运动疲劳的发生,主要表现为由GR介导的糖皮质激素(GC)作用减弱,造成PLA2活性增强,LPO含量升高,IL-1β mRNA和IL-6 mRNA表达增加。结果提示,过度训练引起的GR结合量减少所致的受体水平的GC功能减弱,参与了过度运动疲劳的形成机理[14]。
TNF-a、IL-1b和IL-6三者中前者可以诱生后者现象可能是运动引起IL-6升高的另一个重要原因。Pedersen(1998)发现离心肌肉运动后恢复期,TNF-a、IL-Lb、IL-6、IL-1Ra的释放以链反应方式进行,先是运动激活TNF-a分泌,继而刺激巨噬细胞释放IL-1b,而IL-1b又可诱生IL-6,如此形成瀑布样作用,然后IL-6引发IL-1Ra释放并反馈抑制细胞因子释放[15]。
目前,大量研究证明,大强度的运动引起ROS的生成增加,IL-6的增加,两者存在密切的关系,并且是通过激活NF-κB、P38、AMPK来完成的。
四、运动中IL-6产生的生理意义
1.目前,人们认为IL-6的增加可能与机体损伤的程度或一般的炎症反映有关,与一般证明机体损伤的CK-MB,CK-MM可能之间有密切的关系。
2.白细胞介素是一类介导机体体液免疫和细胞免疫功能的重要细胞因子。不同运动方式、运动强度和运动时间对白细胞介素1、白细胞介素2和白细胞介素6的产生均有不同的影响。食用合适的营养补剂能有效减轻运动性免疫抑制,调节白细胞介素的分泌和释放,从而起到调节机体免疫功能的作用[16]。
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