“超级细菌”再度引发关注,它为何会让我们的抗生素如此不堪一击?它又是因为什么而出现的呢?我们将如何重整我们的抗生素? 8月11目,《柳叶刀》刊出的报告指出,一种几乎对所有抗生素都有耐药性的“超级细菌”,将可能会把人类重新带回没有抗生素治疗细菌感染的黑暗年代。来自印度、英国、巴基斯坦和瑞典4国的31名科学家在这报告上联合署名。 发现“超级细菌” 早在数年前,“超级细菌”就进入了科学家的视野(《新知客》2008年1月号封面专题《杀不死的细菌》有过报道)。2007年12月初,一名59岁的印度裔瑞典男子在印度旅行时,因为脓肿在新德里的一家医院做手术,但病情未能改善,1个月后他回到瑞典继续治疗,2008年3月才病愈出院。研究人员从这男子的尿液中分离出―种抗药性极强的克雷伯氏菌菌株,通过与已知的备耐药菌相比较,终在1年后鉴定出这个菌株的抗药性来源于一个新型的、可以水解抗生素的酶,将它命名为blahDMJc 不久,科学家们从不同国家的上百名患者身上分离出类似性质的细菌。有大肠杆菌、克雷伯氏菌,它们全都携带有一种名叫新德里金属B一内酰胺酶的基因(New Delhimeta Jlo-beta-lactamase.简称NM-I)。目前广泛使用的青霉素和头孢菌素都属于B-内酰胺类型抗生素,这些药物的化学结构上都有B-内酰胺环,这是它们抗菌不可少的官能团。但是在“超级细菌”NDM-l之前,还有臭名昭著的MRSA(耐甲氧西林金黄葡萄球菌)同样不怕抗生素。甚至在B-内酰胺酶家族中,NDM-I也不是第一个,B-内酰胺酶目前已经是一个包括四大类、几十个因的大家族,虽然机理不同,但它们都能使B-内酰胺酶类型抗生素失效。抗药性在细菌中的蔓延 最初,只有极少部分细菌能在抗生素的进攻中存活,但这种抵抗力很快在细菌中蔓延,成了普遍现象。 数十亿年时光中,细菌进化出一套独特的交换遗传信息的机制,它依赖于一种叫做质粒的环状DNA来进行DNA的迅速转移。质粒是一种小的双镥NA分子,通常是环形,它相对于细菌自身的染色体,类似寄生虫之于人类,是一套独立运作的系统,有自己的复制起始区,能进行独立自主的复制和稳定的遗传。质粒上通常只有很少的基因(几十个),它们对细菌生存不是必需品,从某种意义上说,质粒对细菌有些像游戏中的外挂装备,没有它游戏也能玩,但有了会更加精彩。耐药性细菌大部分都拥有一个或若干抗药性质粒,其E携带有编码能够破坏或者修饰抗生素的酶,例如水解青霉素的酶、乙酰化氯霉素的酶等,相应的细菌就具有抗青霉素、抗氯霉素的能力。 这样的质粒有的只携带一种抗性基因,有的则能带上七八个之多。施以大量抗生素之后,带抗性质粒的存活下来,由于质粒在细菌之间可以进行水平基因转移,甚至质粒上的遗传成分还可能和细菌染色体之间发生重组,其基因就被转移到细菌的染色体上,使得抗药性迅速传播到整个大肠杆菌菌株中。更严重的是,带抗药性的基因还会被转移到致病菌中,例如沙门氏菌,这会引起更大的健康问题。由于质粒上可以携带对多种药物的抗性基因,即使受感染病人只是用一种药物治疗,某一细菌便可因此对几种抗生素同时产生耐药性。多重耐药性的超级细菌就是这样随着抗药性质粒的迅速流转而产生。 除了拥有抗药性质粒,在抗生素造成的选择压力下,细菌本身也会通过基因变异,进化出抵抗药物的能力。突变菌株虽然能被人类的免疫系统杀灭,但当病人广泛地使用了抗生素治疗,抗药性的突变株存活并旺盛生长,最终成为主流。 细菌的多重抵抗策略 对于抵抗药物,细菌最基本的策略是阻止进入。一些革兰氏阴性菌通过改变与青霉素结合的受体蛋白,使青霉素不能进入细菌,从而对青霉素产生抗性。如果抗生素已经进^细胞膜内,细菌的第二招是把药物赶出去。许多细菌的细胞膜E进化出一套类似抽水泵的转运蛋白系统,能将已经进入细胞的药物排出,由于泵是相对非特异性的,因此可以把不同种的药物都排除出去,从而产生广泛耐药性。 细菌还会通过改变抗生素特定的作用位点,或是改变新陈代谢途径来抵抗药物作用。例如红霉素通过结合核糖体亚基阻止蛋白质合成,达到杀菌的效果,细菌就通过突变改变核糖体亚基的形状,使红霉素结合能力下降,从而失去药效。又如磺胺类药物的原理是与对氨基苯甲酸竞争,从而抑制细菌需要的叶酸进行合成,但有的细菌会更换一条合成路径,甚至直接取用环境中的叶酸,使得药物失效。 极其严重的公共卫生问题 细菌对药物产生抗性是极严重的公共卫生问题。20世纪40年代末,葡萄球菌属几乎所有菌株都对青霉素敏感,而如今,医院里发现的大多数菌株都是抗青霉素的,甚至有些只能用万古霉素治疗。近几年还有病例报告,指出对万古霉素有中度抗药性的金黄色葡萄球菌的存在。如果金黄色葡萄球菌对万古霉素表现出完全抗药性,并传播开来,以目前的医药水平将变得不可治疗! 类似的情况在淋病奈瑟氏球菌中也有发生,这种球菌是淋病的病原体,早在1938年人们就用磺胺成功治疗了淋病,但在5年内,大多数菌株产生了抗药性,医生们转而使用青霉素,不到20年。又出现了一个对青霉素抗药的菌株,随后便一直在全世界范围内传播。 人们却习惯了通过大量使用抗生素来对抗细菌。比如未经培养和明确瘸原体,就开出抗生素处方,随意将广谱的抗生素代替窄谱抗生素,又或是病人随意停止抗生素疗程……这使得医院感染的病原体一直随着抗生素的变化而变化。 而在动物饲料中大量添加抗生素是增加药物抗性的另―个突出原因。这样做在一定时期能够有效控制过度拥挤的动物群体中细菌感染的发生,提高生长效率和速度,但大量增加了动物肠道内抗药性细菌的数目,它们迟早会传递到人类群体当中。1983年在美国有十几人因吃汉堡感染上纽波特沙门氏菌的一种多重耐药性菌株,便是由于食用了为促进生长添加了金霉素饲料喂养的牛肉。 抗生素的防守反击 在传统的抗生素研发中,其思路大多是去抑制细菌蛋白质的合成,或者阻断其细胞壁合成。也有人另辟蹊径:找到细菌从未见过的新型抗生素。绝大多数临床使用的抗生素都来源于土壤微生物,特别是来自放线菌。现在,探索的目光逐渐转向了古菌、海洋微生物、植物等,它们的生命历程同样需要抵御细菌感染。例如被称为Goniodomin A的大环内酯抗菌剂,来源于屋甲藻属,在体外实验中表现出很强的抗真菌活性。 还有其他的路线。正在临床试验阶段的新药Pilicide能够阻断细菌粘附到细胞表面。以彻底阻断细菌的感染。对那些阻止抗生素进入的细胞,有公司正在开发阳离子型肽类增强剂,它们通过取代膜上的镁离子而裂解细菌膜,使抗生素得以迅速地穿透而发挥作用。还有公司正在开发与抗生素同时使用的排出泵抑制剂,希望能阻止抗生素被排出来。还有些药物,例如Azithromycin。试图通过阻断细菌间物质和信息的交流,让它们成为一个个孤立的岛,无法集团作战,甚至转变为对人体无害的细菌。 家庭怎样规范使用抗生素? 虽然有不少新型药物都在研发当中,但它们上市还需要通过漫长的临床实验,对我们每一个人而言,规范使用抗生素是最及时有效的措施。 选择正确的药物 “抗生素”只是一个笼统的称呼,根据对细菌的不同作用可分成杀菌剂和抑菌剂,分别是“杀死”与“抑制”的作用。例如青霉素和其他许多药物只是影响生长和分裂活跃的细菌,如果碰上细胞处于休眠期的细菌,青霉素便无法发挥功能。有时候即使正在生长的病原体也可能对某一种特定的药物不敏感,青霉素能抑制细菌细胞壁的合成,而对缺乏细胞壁的支原体却是有心无力。究竟感染了什么细菌病原体,并不是凭眼睛凭症状可以判断的,如果怀疑是细菌感染的疾病,需要去医院做必要的检测,以确定哪种药物最有效,并尽量选择窄谱(针对性强)的抗生素。 确保药物能够达到感染部位 在这里,给药方式很重要。你打过青霉素针,可能是肌肉注射或者静脉滴注,但一定没吃过青霉素药片,这是因为青霉素的化学结构在胃酸内相对不稳定,因此不适合口服。再比如新霉素。需要局部使用在皮肤有伤口的部位,因为这种情况下,即使用口服或者注射的方式给药,血凝块或者坏死组织很可能会将含有新霉素的体液屏蔽在感染部位之外。抗生素有多种给药方式,有吃的,有注射的,应听从医嘱选择用药方式。 保证用药的剂量 抗生素对细菌的有效性依赖于浓度,用药的量必须大于病原体的MIc值(药物阻止某一特定病原体生长的最低浓度)。体内药物所能够达到的浓度有赖于给药的数量、途径、摄入速度等很多因素,所以某些抗生素药物需要每次一片一天三次,甚至四次五次,或者一天注射两次,如果药物能够在吸收的长时间内缓慢排泄,则能维持更长时间的高浓度,才更有杀菌抑菌的意义。所以千万别偷懒,把一天的药一次吃完,或者吃一次忘两次。 不可擅自停药 在未完成疗程的情况下自行结束抗生素治疗,随之出现的就是危险的副作用,比如再度感染以及抗药性菌株的产生。因为抗生素破坏了通常与抗药性菌株竞争的正常敏感细菌。便会导致再度感染的抗药性纽菌的出现。
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