【中图分类号】R595.3 【文献标识码】A 【文章编号】1008-6455（2012）01-0407-01 病历一：患者女性，22岁，农民，主因：发热、咳嗽半个月于2010-8-27入院。查体：神志清，精神可，双肺呼吸音粗，左下肺可闻及局限性细湿啰音。化验肝肾功能正常，乙肝五项全阴性，血常规示：WBC：9.3×109/L，中性粒细胞比例：71.34%，PLT：351×109/L.胸部CT示：双肺可见散在斑片状及索条状高密度影，边缘模糊，以右肺为著，右肺上叶可见片状实变区及空洞影，痰涂片找抗酸杆菌阳性，诊断为：继发性肺结核（浸润型）右（上中下）左（上中）痰涂（+）初治并继发肺部感染，予异烟肼0.3g/日，利福平胶囊0.45g/日，乙胺丁醇0.75g/日，吡嗪酰胺1.5g/日，抗痨同时予哌拉西林舒巴坦抗感染及甘草酸二铵保肝治疗28天，复查血常规、肝肾功能均正常，胸片示：肺部阴影明显吸收，好转出院。患者出院后予HRZE抗痨及复方甘草酸苷片保肝治疗，病情稳定。出院后20余日患者门诊复查血常规及肝肾功能均正常，食欲较好，未诉任何不适，复查后2～3日，患者出现发热，体温最高达39.0℃，在当地县医院复查血常规正常，4～5日后出现皮疹，先出现于背部，而后颜面、颈部，在当地县医院诊断为“麻疹”，并在家予头孢唑林、清开灵、左氧氟沙星、病毒唑静点约7～8日后，患者体温稍有好转，躯干四肢皮疹部分消退，手部出现疱疹，但出现恶心、呕吐、乏力，于2010-10-28上午10:00出现意识不清、烦躁而于17:00急诊入院。查体：神志不清，呼之能应，不能对答，躁动不安，查体不合作，颈软无抵抗，皮肤、巩膜重度黄染，全身皮肤潮红，压之褪色，可见暗红色皮疹，手部可见疱疹，肝肋下约3cm，脾未触及，腹部饱满，胀气明显，移动性浊音阴性，踝阵挛阴性。入院行腰椎穿刺术测脑脊液压力正常，脑脊液ADA:0.7u/L,脑脊液潘氏试验阴性，白细胞计数15×106/L，蛋白质210mg/L，葡萄糖2.1mmol/L，氯化物112mmol/L,麻疹抗体阴性，甲、丙、戊型肝炎抗体均为阴性，乙肝五项阴性，肝功能示:ALT 1816U/L,AST 1647U/L,ALB 32.5g/L,TBil 221.6umol/L,Dbil 170.3umol/L,UA 98umol/L,CREA 175.1umol/L，Glu 2.6 mmol/L，TC 1.08 mmol/L，TG 1.27 mmol/L，HDL 0.28 mmol/L ，LDL 0.23mmol/L，LDH 1852 mmol/L，PTA 8%，FIB 0.91g/L,血常规示：WBC 56.8×109/L，HGB 141g/L，PLT 178×109/L，中性粒细胞比值89%。诊断为：1.药物性急性重型肝炎并肝性脑病（三期），2.药疹，3.肺结核，并予甘露醇脱水，精氨酸脱氨，支链氨基酸纠正支/芳氨基酸比例，复方甘草酸苷、促肝细胞生长素保肝支持及地塞米松抗过敏等综合治疗两天，患者出现躁动不安，肢体抽动，抽泣样呼吸，肝功能衰竭而死亡。
病例二：患者男性，66岁，干部，主因：咳嗽、乏力胸闷2个月于2010-6-18入院。查体：神志清晰，精神可，浅表淋巴结未触及肿大，双肺满布哮鸣音，未闻及湿性啰音。胸部CT示：双肺散在多发片状高密度影，右肺中叶呈段性肺不张，其内可见支气管充气征，右中叶支气管开口狭窄。化验痰涂片找抗酸杆菌阳性，乙肝五项全阴性，血常规、肝肾功能均正常，PPD试验强阳性。诊断为：继发性肺结核（浸润型）左（上）右（上中）涂（+）初治并肺部感染。予异烟肼0.3g/日，利福喷汀胶囊0.45g，2次/周，乙胺丁醇0.75g/日，吡嗪酰胺1.5g/日，并予头孢唑肟抗感染，沙丁胺醇平喘治疗，患者病情明显好转，复查胸部CT肺部阴影明显吸收，好转出院。出院后继续予HLZE抗痨同时予复方甘草酸苷片口服保肝治疗。于出院后16日即口服抗痨药46日时，复查肝功能示：ALT 43.0U/L，AST 67.0U/L,在门诊予甘草酸二铵注射液、苦参碱注射液输液保肝治疗2日，出现发热，体温最高达39.0℃，伴腹胀、腹泻、里急后重，在当地化验血常规示：WBC 10.24×109/L，中性粒细胞比例71.6%，而于2010-8-19再次入院治疗。查体：神志清晰，精神可，巩膜微黄，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张。入院后化验粪常规未见异常，血常规示：WBC 7.29×109/L，中性粒细胞比例67.04%，RBC5.0×1012/L，HB130g/L, PLT 77×109/L，肝功能示：ALT 418U/L,AST 510U/L,TBil 40.2umol/L，DBil 22.8umol/L，GGT 153U/L，CREA 145.1umol/L，BMG 674.7ng/dl，给予头孢哌酮舒巴坦抗感染及胸腺肽调节免疫，硫普罗宁保肝治疗。入院第2日体温恢复正常，腹泻消失。于入院第3日出现皮疹，呈全身散发性红色斑丘疹，请皮肤科会诊，考虑为药疹，停用所有药物给予抗过敏治疗，并加用大剂量激素（地塞米松20mg/日）治疗。入院第4日查甲、丙、戊肝抗体阴性，乙肝五项全阴性，抗核抗体谱阴性，PTA44%，肝功能示：ALT 337U/L,AST 137U/L,ALB 27.4g/L,TBil 206.1umol/L,DBil 45umol/L，IBil 161.1umol/L，GGT 87U/L，UA 575umol/L,BUN 31.1mmol/L，CREA 145.1umol/L，BMG 2401.4ng/dl。考虑：药物性肝炎重型。给予还原型谷胱甘肽、异甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱、苦参碱、促肝细胞生长素保肝及人血白蛋白、血浆支持治疗。2010-8-26复查肝功能示：ALT 198U/L,AST 154U/L,ALB 28.2g/L，TBil 102umol/L,DBil 75.5umol/L,IBil 26.5umol/L，CHE 2.2kU/L,GGT 154U/L,UA 722U/L,BUN 40.9mmol/L,CREA 790.8umol/L,BMG 1464.4ug/dl，PTA 56%，经上述治疗5天后皮疹逐渐消退，肝功能好转，但患者出现大咯血，最终因咳血窒息而死亡。
讨论：目前异烟肼、利福平（或利福喷汀）、吡嗪酰胺、乙胺丁醇为治疗肺结核的常用药物，然而所有的抗结核药物都可引起肝毒性。异烟肼在肝内分解为异烟酸和乙酰肼，乙酰肼可与大分子物质以共价键结合而引起肝损害，快乙酰化者由于乙酰肼聚集较多，故发生率较高，利福平对肝脏的毒性表现为转氨酶升高，利福平可与胆红素竞争蛋白结合部位，使游离胆红素增多，而导致高胆红素血症，主要是毒性反应，个别为变态反应，异烟肼与利福平两药合用可使肝毒性增加，吡嗪酰胺所致肝损害的发生率大大高于其他一线药品，肝损害也可以发生在以往没有肝病史的结核病患者。本两例患者均为诊断明确的肺结核，以往均无肝炎病史，无药物过敏史，服抗痨药物之前肝肾功能均正常，均为经抗痨药物治疗60天左右时出现发热、皮疹、肝功能衰竭等一系列病理反应而死亡。此两例患者在发热、皮疹初期均有应用头孢类抗生素病史，故此两患者出现的发热、皮疹、肝功能衰竭等一系列病理反应，不排除是多种药物（抗结核药物、抗感染药物）共同作用的结果。皮疹常为药物性肝炎的初发症状，比较常见，与引起肝损害药物有关，为迟发型过敏反应所致〔1〕。缺乏对药疹的认识是导致延误诊断的常见原因。对于结核药致重型肝炎的治疗关键是立即停用有关或可疑引起肝损害的药物，治疗用药尽量精简避免加重肝脏负担。因糖皮质激素可使结核加重，故对糖皮质激素应用有争议，但我们认为从发病机制上说药物导致肝损害的重要原因之一就是药物及其代谢产物同肝细胞膜特异性蛋白结合成为抗原〔2〕，激起抗体依赖性细胞毒作用的细胞反应，导致肝细胞损害，如大量免疫复合物在肝组织沉积，就可造成重症肝损害，因此宜早期、足量予以糖皮质激素治疗，但用药时间不宜过长，并及时给予人工肝支持治疗。
参考文献：
[1] 陈成伟.药物与中毒性肝病〔M〕.上海：海科学技术出版社，2002:11
[2] PELT F N,STAUB P,MANNS M P.Molecular basis of drug-induced immunological liver injury[J].Semin liver Dis,1995,15(3):283-300