摘要：NK细胞和NKT细胞是淋巴细胞的亚群，他们有共同的表型和类似的作用。这两类免疫细胞能够对结核分枝杆菌（TB）的感染做出迅速的反应并参与到抗结核免疫应答中。近年来，基于NK和NKT细胞为基础的新抗结核疗法正在引起科学界的关注。而深入了解NK和NKT细胞在结核病中的效应作用、迁移形式和生存特性，将有利于将这些细胞应用到结核病免疫治疗之中。为此，本文综述了近年来NK和NKT细胞在结核病的进程中形成免疫反应的机制。
关键词：NK细胞；NKT细胞：结核；细胞因子
Progress of the study on NK cells in anti-TB immunity
Zhang Junai Xu Junfa
Abstract：Natural killer (NK) cells and natural killer T (NKT) cells are subsets of lymphocytes that share some phenotypical and functional similarities. Both cell types can rapidly respond to the cells infected tubercle bacillus and participate in antitubercular immune responses. In Recent years, this has prompted interest in the development of innovative antitubercular therapies that are based on the manipulation of NK and NKT cells. The use of these cells in TB immunotherapies awaits a better understanding of their effector functions, migratory patterns and survival properties in TB. Therefore, this article has reviewed the mechanism that NK and NKT cells forms immune response in the process of tuberculosis in recent years.
Keywords: NK cells;NKT cells; Tuberculosis; Cytokin
【中图分类号】R285.53 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783(2012)06-0603-03
人结核病是世界范围的疾病，它是由于结核分枝杆菌感染引起的，其主要感染人体的肺部。据统计，目前全世界约有1/3人口感染结核性分支杆菌，其中少数才有肺结核病并出现临床症状，90%的细菌是依靠自身免疫反应得以控制的，5%发展为早期进展性肺结核，5%会进展为结核病，发展为结核病的病例被认为是活动性或者是初次感染后肺结核[1]。近年来，随着结核菌株基因的变异、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的流行以及对结核病不正规的化疗等原因，造成结核病卷土重来。在有抵抗力的个体中，对此感染的控制需要加强Th1类细胞免疫反应，这种反应需要巨噬细胞和CD4+T细胞、CD8+T细胞和Tγδ淋巴细胞的参与，还有细胞因子IL-2、IL-12、γ-IFN、IL-18和肿瘤坏死因子α（TNF-α）与化学增活素如：RANTES, MCP-1, MIP-1α和 IL-8在对不同细胞亚群迁移到感染区域形成结节中起到重要的作用。NK细胞的表面标记物主要包括CD56、CD16、CD2、CD11a/CD18及其活化或抑制有关的受体。其中CD56和CD16是NK细胞相对特异性的标记。而NK细胞，和上皮细胞一起，是固有性免疫反应中必不可少的一部分[1]。如在心肺移植免疫抑制治疗后，患者出现肺结核，加激素治疗后得到好转，在其肺泡中出现与NK细胞特异相关的CD4-CD8-T淋巴细胞亚群产生的CD16+CD56+表型[2]。在NK细胞被清除的动物中，抗体和细胞因子应答减弱[3]，表明NK细胞在抗结核免疫中起到了重要的作用。NK细胞对肿瘤、病毒感染的细胞和细胞内寄生物具有强大的细胞毒素活性的特征。在缺乏TCR-CD3复合物和表面免疫球蛋白并且表达CD56抗原时，NK细胞是固有性免疫的关键组成部分[4]。休眠的NK细胞在血循环中，一旦被活化，他们就能够迁移和渗透到局部靶细胞感染的区域[4]，从而发挥其杀伤靶细胞的作用。最近也发现NK细胞除了具有固有性免疫也具有适应性免疫的作用[5]，并且证明了在结核性胸膜液细胞（PFCs）中持续存在人NK细胞表达的记忆相关标记物CD45RO[6]。从而打破了NK细胞只能通过固有性免疫抵抗结核分枝杆菌的看法，认为其也具有适应性免疫的特性。
而NKT细胞是NK细胞中的一个亚型，其具有NK细胞和T细胞的特性，在结核免疫中也起到了适应性和固有性免疫的作用。NKT细胞已被定义为四个不同的种类[7]，仅有I型和II型NKT细胞是CD1d-限制，他们对表达CD1d的细胞有应答，而在CD1d缺乏的小鼠中不存在这种应答[7]。多数研究者知道I型NKT细胞或iNKT细胞在哺乳动物中是相当恒定的[7]。iNKT细胞在胸腺中生长发育，并与T细胞一样从普通的淋巴前体池出来[8,9]。iNKT细胞对存在于CD1d上的多种糖脂类以及对强的iNKT细胞拮抗体迅速做出应答[10]，比如α-半乳糖基神经酰胺(αGalCer)，刺激细胞迅速释放高水平的细胞因子[11-14]。与NK细胞类似，iNKT细胞已经显示其在抗结核免疫中作用。
1 结核分枝杆菌如何诱导NK细胞活化?
1.1 NK细胞在结核病中活性是降低的。有研究中证明了在肺结核病人中免疫反应的缺陷[15]，结核分枝杆菌感染机体后，最初，NK细胞会有升高，但随后都会下降到正常水平以下，其下降包括数量上和质量上[16]。在活动性肺结核（PTB）中CD3-CD16+CD56-NK细胞明显增加，CD3-CD11+CD56+NK细胞明显下降[17]，CD56+NK细胞上活化标记物、TOLL样受体和趋化因子受体CCR1、CCR2、CCR7明显增加,CD56-NK细胞上，趋化因子受体（CCR）5表达增加[18]。肺结核胸膜液NK细胞的移行对IL-8、IP-10、MCP-1和SLC的反应明显增高，结核中移行的NK细胞上CXCR2、CCR2和CCR7表达明显增加[18]。说明结核菌对NK细胞的细胞因子的表达以及NK细胞的移行具有调节作用，NK细胞增加表达CD56-NK细胞发挥其细胞毒性作用。同时在HIV中也得到证明，增加IL-15+IL-12促进了对HIV中NK1细胞因子的影响，但HIV-TB没有[19]。说明结核菌降低了NK细胞对这些活化因子的反应。在多重耐药性结核病和广泛耐药性结核病的NK细胞和NKT细胞表达是增高的，其中男性患者要高于女性患者，说明细胞免疫作用在男性广泛耐药性结核病中尤为重要[20]。然而在合并糖尿病的结核病人中，NKT细胞的改变更为复杂，糖尿病TB患者外周血和肺泡灌洗液中的NKT细胞数较没有糖尿病TB患者中的NKT细胞数明显增加[21]。合并糖尿病的肺结核病人NKT细胞数是增加的，单纯糖尿病病人最低[22]，这可能是由于糖尿病TB患者中细菌负荷普遍更高的原因。说明糖尿病在机体对结核分枝杆菌的免疫反应有影响，其减弱了机体对TB的免疫反应。结核病的严重程度对NKT细胞也是有明显影响的，随着严重度的增加NKT细胞是越来越少的，外周血中的NKT细胞与肺泡液中的比值是呈正比的[22]。同时在治疗8周后的外周血中，CD3-/CD56+NKT细胞明显增高，并与痰培养呈阴性的诊断明显相关[23]，因此此类NK细胞的亚群有助于预测TB的治疗反应。另外，在感染BCG的小鼠模型中，感染一周后，我们在肺中查到大量的半胱胺酸-半胱氨酰趋化因子受体6（CCR6）刺激物CCL20的诱导，其可能对气道中TCR-α/β+CCR6+固有性和适应性受体T细胞的动员具有关键作用[24]。 1.2 结核分枝杆菌通过其特异性抗原诱导NK细胞的活化。最近有研究，利用结核菌特异性抗原Ag85A刺激的细胞中IL-15 mRNA的表达明显更高，其不仅在PPD+健康对照组中也在TB患者中证明了Ag85A作为一种候选疫苗的作用超过了ESAT-6[25]。同时发现利用结核菌特异性抗原Ag85B能使 NK细胞被大量募集[4]。卡介苗（BCG）皮下或经皮种痘10周大婴儿的脐带血中，CD56+ NK细胞表达粒溶素和穿透细胞膜蛋白质[26]。BCG和IL-15可以促进NK细胞分泌颗粒溶素，在体外感染HIV的 NK细胞与正常人NK细胞进行体外培养，IL-15诱导组NK细胞分泌颗粒溶素没有增加，但BCG诱导组NK细胞分泌颗粒溶素增加[27]。另外，来自完全福氏佐剂(CFA)的结核分枝杆菌的处理引起了在体内外的NKT细胞的迅速活化和IFN-γ的分泌，NKT细胞在CFA的辅助促进效应中的固有性免疫和适应性免疫作用是明确的[28]。还发现用单核细胞增生利斯特菌或者结合分枝杆菌BCG感染的小鼠在产生IFN-γ的NK细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞中miR-29表达下调[29]。此外，miR-29可以通过直接靶向IFN-γmRNA抑制IFN-γ产生[29]。因此，结核分枝杆菌的这些特异性抗原物质对机体NK细胞的调节是明显的。
2 NK细胞怎样识别和杀伤结核菌？
2.1 NK细胞表达一系列受体是他们能够察觉到细胞靶点而不伤害正常细胞。这些受体包括抑制性受体，活化受体，粘附分子和细胞因子受体。这些信号的整合决定NK细胞是否变得有活性。这些受体是怎样引起NK细胞应答的，仍然要去确定。
2.2 丢失自我的识别，NK细胞表达对特异性主要组织相容性复合物I类分子（MHC-I分子）的抑制性受体。这些受体和他们的配体（小鼠中的H-2分子和人体中的HLA分子）是由多基因编码的高度多态性分子，基因的多等位基因家族是独立地被遗传的[30,31]。这样，NK细胞必须在个体之间不同的自身分子的环境中区分自我。与T细胞类似，NK细胞被分化为使自己能够对改变自身的识别，但是这些分子参与到这样分化的策略是不同的。NK细胞的分化是通过他们的MHC-I类特异限制性受体的参与而被调节的。这样导致有作用的NK细胞指令系统的成熟从而使之适应宿主的MHC-I类环境[32-38]。在MHC-I类缺陷的个体中，NK细胞对刺激受体的刺激呈低反应性并因此对自身耐受[39,40]。这个NK细胞的低反应性在MHC-I类缺陷的环境中成熟，其在炎症条件下仍然能够如此[41]。这样，NK细胞的自身耐受的两个机制在稳定的条件下同时共存：第一，在机能上有能力的NK细胞中，受体应答通过自身MHC-I类分子的识别而被抑制。第二，那些低反应性的NK细胞不能识别自身MHC-I类分子。但NK细胞的分化不会出现两极情况，不过在一个连续分化的统一体中允许NK细胞反应性的微调。那么结核病中，是否也存在NK细胞这样对结核菌识别的的过程呢？此外，NK细胞识别靶细胞与杀伤细胞活化受体（KAR）和杀伤细胞抑制受体（KIR）的信号传导、NK细胞表面的FcγRⅢ（CD16）分子以及细胞间粘附分子相关。KIR能识别MHC-Ⅰ类分子-自身多肽，向细胞内传递抑制信号，抑制NK细胞杀伤正常细胞，当被感染的细胞上的MHC-Ⅰ类分子异常或者丢失了，就不能被KIR所识别，失去抑制信号，此时KAR占主导作用，从而NK细胞活化产生杀伤效应。在肺结核患者中发现，KIR的配体KIR2DL1 (Cw2, Cw, CW5) 和 KIR2DL2 (Cw1,Cw3,Cw7)明显增加，并且其中A3样超家族表达明显增加，而A1样超家族明显表达下降，这两种正负相关的超家族，其共用一个MHC-Ⅰ类分子相似的肽结合区[42]。因此认为由一个A3样肽结合区组成MHC-Ⅰ类分子特异性表达增加和KIR的配体表达增加可能影响TB的转归。
2.3 识别非己，NK细胞能够通过直接对非己的物质进行杀伤。TOLL样受体是表达于巨噬细胞表面的抗原识别受体，在介导宿主对结核杆菌的识别及抗结核免疫反应的过程中发挥重要作用。而CD56+NK，直接利用TOLL样受体、HLA-DR和表达CD69作为早期活化标记。另外，趋化因子在趋化因子受体调节分化NK细胞中诱导活化信号使其NK细胞迁移到炎症区域。这样NK细胞在结核分支杆菌感染中扮演着最先的直接的感受器和效应器[18]。另外，活化受体FcγRⅢ分子可通过NK细胞介导ADCC对抗表面有IgG的靶细胞[5]进行杀伤。整联蛋白与细胞内粘附分子ICAM-1、ICAM-2和ICAM-3的配体结合，从而与NK细胞一起粘附到靶细胞上，最后产生脱颗粒和细胞因子[5]，达到直接杀伤靶细胞的作用。
2.4 压力诱导的自我识别，NK细胞能够通过体内细胞遭受攻击后表达一些能够给NK细胞的活化受体NKG2D识别的配体，达到杀伤靶物质的作用。自然细胞毒性受体（NCR 和NKG2D）能识别被感染细胞上的配体[43]，细胞毒性受体（NKG2D）的配体是压力可诱导的蛋白质[44]，这个配体产生的分子机制目前还不十分了解，研究认为，其与PI3K的信号途径有关，如NKG2D配体家族RAE-1需要通过PI3K途径的信号传导而对其进行诱导的[45]。因此阐明其产生这种配体的机制将是对NK细胞在结核治疗中的有待解决的问题。
2.5 CD4+T、CD8+T细胞、NK细胞及其NKT细胞和亲炎性巨噬细胞能协同作用结核分枝杆菌，起到控制其生长和繁殖的作用[46]。NK细胞杀伤靶细胞的机制与CTL（细胞毒性T细胞）相似。NK细胞与靶细胞结合后，胞浆颗粒的内容物释放到靶细胞表面。其中穿孔素结构类似补体C9，可直接在靶细胞模上形成跨膜通道，使其通透性增加而致细胞发生渗透性裂解。颗粒中的丝氨酸酯酶可通过跨膜通道进入靶细胞内，作用于DNA，使其裂解成小片段，从而达到杀伤靶细胞的作用。另外颗粒中还有一种颗粒溶素，它是NK细胞和CTLs(细胞毒性T淋巴细胞)的一种细胞毒性蛋白，它的水平与宿主细胞免疫力相关。在结核病中，颗粒溶素水平是下降的[47]。另外，IL-12与IL-15联合作用感染结核的细胞，颗粒溶素得到增加，可以达到促进NK细胞杀伤作用[48]。研究发现，在结核病人体内缺乏这些活化因子，但目前并不清楚结核分枝杆菌是如何下调这些活化因子的。而在IL-15活化的NK细胞通过产生可溶性因子抑制结核菌的生长，并且这个效应通过抗-IL-22被逆转。给被感染的单核细胞细胞加入rIL-22可加强吞噬溶酶体核融合和减弱结核菌的生长[49]。因此，IL-15与IL-22在抑制结核菌中也具有协同作用。另外，NK细胞与靶细胞结合后，CD69分子迅速得到活化，其属于C-型植物血凝素受体，与NK细胞受体CD94表型极为相似，其与细胞毒活性和活化的NK细胞产生的细胞因子的共刺激有关联[4]。因此其在结核病发生发展中起到抗结核的作用。此外，IL-18缺乏有助于MyD88 KO小鼠对肺结核的高敏感性[50]。同时发现颗粒溶素的表达与细胞毒性受体（NKp46、NKG2D）有关联，而这些受体对结核分支杆菌感染的巨噬细胞的细胞毒性反应具有重要作用。IFN-γ是由炎症区域内固有性免疫反应细胞产生，可对Th1类的适应性免疫反应进行修整，有助于细胞内病原体的清除。 NK细胞和γδ TCR(+) T淋巴细胞的亚群分泌高水平的γ干扰素并且能与抗原提呈细胞相互作用促进固有性和适应性免疫应答[51]。因此其在NK细胞的细胞毒作用中起到重要的作用。PPD和结核分支杆菌能诱导CD3-CD56+NK细胞产生IFN-γ[52]，其不依靠CD3+、CD19+和CD14+细胞的存在，是由于CD56+细胞与结核分枝杆菌和或结核分枝杆菌感染区域中其它参与的辅助细胞的直接相互作用[53]。因此，免疫制疫力的表达可能是破坏IFN-γ的抗结核效应的机制。另外，最近有研究显示，人结核性胸膜炎中T细胞和NK细胞之间的交叉应答作用[53]。发现内生活化的胸膜液来源的NK细胞表达高ICAM-1水平和在体外通过ICAM-1诱导T细胞的活化[54]。而且，在体外用单核因子和病原相关分子模式（PAMP）刺激，静态的外周血NK细胞增加表达ICAM-1导致细胞活化和自体固有的T细胞的Th1极化[54]。此外，这些效果通过抗-ICAM-1抗体被消除[54]。因此，在结核分枝杆菌感染的环境中NK细胞可以通过细胞接触依赖的机制有助于适应性免疫应答。从而NK细胞可通过适应性免疫的方式达到对结核菌的杀伤。 3 结核是如何逃避NK细胞的杀伤?
3.1 在细菌感染机体后，细菌产物通过激活巨噬细胞产生IL-12、IL-15和IL-18以及共刺激信号，从而达到活化NK细胞的作用。在用结核分枝杆菌刺激外周单个核细胞后，起初NK细胞数明显增加，同时单个核细胞的细胞毒性增强，但在用结核分枝杆菌刺激11天后，NK细胞数明显下降[55]。在肺结核早期，NK细胞是不稳定的，自然杀伤受体（NKp46 和NKp30）表达缺乏，IFN-γ产生减少，这些特征在纯化的NK细胞体外培养后，其缺乏也不能得到修复，甚至在标准4药联合治疗康复后，NKp46和NKp30依然下降[18]，说明NK细胞功能在结核感染后受到严重影响。因此，认为多种活化受体的下调可能在隐伏分支杆菌的播散起到促进的作用。另外，结核分枝杆菌可通过下调ICAM-1+CD14+细胞[5]，从而影响NK细胞对感染结核的靶细胞的识别。在结核病人外周血还发现由于单核细胞的缺乏而使NK细胞的活性下调，其通过单核细胞调节NK细胞的作用包括了IL-10的间接机制，下调共刺激和粘附分子或IFN-γ的产生[5]。同时胰岛素敏感基因被发现在TB感染中具有不同的调节作用[56]。说明结核菌在转录水平上对NK细胞的作用是有影响的。而PD-1、PD-L1和PD-L2被认为是适应性免疫中的抑制性受体，结核明显刺激上调NK细胞上的PD-1、PD-L1和PD-L2水平，发现PD-1与IFN-γ之间的表达有直接相关性[57]。所以，结核是通过多种机制抑制NK细胞通过产生IFN-γ对其进行杀伤的。最近的研究也发现N-乙酰半胱氨酸（NAC）处理的NK细胞（NAC是一个与细胞因子如白介素12和白介素2协力的GSH药物前体），导致NK细胞毒素配体（Fasl和CD40L）的表达加强并伴随细胞内结核分支杆菌的生长停滞[58]。在IL-2+IL-12+NAC-处理的NK细胞中，Fasl和CD40L的中和导致了单核细胞内的结核分枝杆菌生长抑制的消除[58]。并且细胞中的GSH的水平下降与结核菌生长加快有直接关系[58]。因此可想象，结核菌具有抑制GSH水平的作用。
3.2 NKT细胞水平在肺结核病人和肺外结核病人的外周血中明显低表达，NKT细胞对α-GalCer增生性反应在病人中也是弱的[59]。此外，这种NKT细胞的缺乏被发现与血清C反应蛋白水平相关[59]。另外，在MTB病人中对α-GalCer反应缺乏，发现是由于NKT细胞凋亡增加以及CD1d表达下降和NKT细胞中的一种缺陷。显而易见，MTB感染与NKT细胞上的抑制性程序性死亡-1受体的高表达相关，并且PD-1信号的阻止加强了对α-GalCer的反应[59]。因此，结核菌可能通过某种机制导致了PD-1的高表达，从而降低了对α-GalCer活化NK细胞的作用。
4 展望
最近的研究显示NK细胞具有适应性免疫的作用，其具有记忆的功能，也找到了肺结核中NK细胞记忆相关标记物[6]。同时NK细胞与T细胞也具有交叉应答作用，我们可以通过NK细胞的这个特性生产激活过的或者记忆性的NK细胞来进行抗结核治疗。α-GalCer是NK细胞较好的免疫激活剂，可否通过设计与之相关的激活剂或疫苗，从而达到预防结核的作用。NAC具有机制结核分枝杆菌的生长作用，可发展为新的抗结核免疫药物。因此，在这里，NK细胞显示了其在结核病免疫治疗中的前景。
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