李圆，蔡勇，关镜明，吴泽霖，卫凤桂，邹亚伟，梁铭
(广州医科大学附属第一医院儿科，广东省广州市，510120)
奇异变形杆菌为革兰阴性杆菌，是一种条件性致病菌，当机体免疫力下降时可引起感染，导致中耳炎、肺炎、腹泻、尿道炎甚至败血症等[1]，而奇异变形杆菌导致骨髓炎是罕见的。国外有关于艾滋病合并奇异变形杆菌感染导致下肢骨髓炎的病例报道[2]及疑似足部骨髓炎的糖尿病患者行骨髓培养示奇异变形杆菌的临床研究[3]。但目前没有感染奇异变形杆菌感染导致骨髓炎伴多处自发性骨折的相关文献报道。现报道1例合并G6PD缺乏症的白血病患儿化疗后感染奇异变形杆菌导致多处自发性骨折及骨髓炎，后期合并巨细胞病毒及耶氏肺孢子虫感染的诊治经过并复习相关文献，为临床治疗提供参考。
1.1 基本资料
患儿，男，9岁，身高136 cm，体重44 kg，有急性淋巴细胞白血病及G6PD缺乏症基础疾病，定期化疗中，多次行骨髓涂片及流式细胞学检查示急性淋巴细胞白血病完全缓解。患儿因G6PD缺乏未口服复方磺胺甲噁唑预防感染，既往有化疗治疗中感染金黄色葡萄球菌引发手部脓肿行切开引流术病史。
1.2 诊治经过及转归
1.2.1感染及白血病的诊治经过 2021年9月25日，患儿化疗后粒细胞缺乏，出现高热(热峰41℃)，伴腹泻、肛周红肿、溶血及双侧膝关节疼痛。血培养示奇异变形杆菌阳性(药敏见表1、2)，骨髓培养阴性，经多联抗生素治疗仍反复高热。实验室检查提示血清铁蛋白、血沉、IL-6、IL-8、IL-10及IL-17升高，考虑感染后免疫活化，联用激素治疗后体温正常(见图1)。2021年10月27日，患儿出现咳嗽、流涕，左侧膝关节肿胀疼痛伴骨折，经治疗后呼吸道及关节症状均缓解(见图2)。
注：mNGS：病原宏基因组测序；
表格标注颜色处为阳性体征、检查及药物使用的时间范围
注：mNGS：病原宏基因组测序；
表格标注颜色处为阳性体征、检查及药物使用的时间范围
1.2.2感染及白血病的诊治转归 2021年11月30日，患儿因刺激性干咳、低氧血症等呼吸道症状返院，肺泡灌洗液mNGS示巨细胞病毒、耶氏肺孢子虫感染，予抗感染、激素抗炎等治疗后呼吸道症状缓解；
2021年12月31日开始，患儿于夜间固定时间段(23:00-2:00)出现高热(热峰41℃),每夜发热1次，无其它不适；
2022年1月4日再次行骨髓穿刺术，骨髓、骨组织均提示奇异变形杆菌感染(药敏见表1、2)，遂调整了治疗方案：延长了美罗培南滴注时间，加用了左氧氟沙星，并继续使用伏立康唑及复方磺胺甲噁唑耶氏肺孢子虫肺炎(见图3)。2022年1月23日患儿开始体温稳定，无再发热。该过程中因患儿合并多种病菌感染，TBNK淋巴细胞亚群检测示免疫缺陷，因此停止白血病相关治疗。2022年2月2日患儿出院后继续口服伏立康唑治疗2周，口服复方磺胺甲噁唑至今，未见刺激性干咳、反复高热发生，无新发骨折，定期复查骨髓细胞学暂未见白血病复发。
注：mNGS：病原宏基因组测序；
表格标注颜色处为阳性体征、检查及药物使用的时间范围
表1 不同标本的奇异变形杆菌药敏分布
1.2.3骨折的诊治经过及转归 2021年10月28日影像学检查示患儿左侧股骨下段(图4A)、右侧肱骨干骺病理性骨折(图4b)；
2021年11月11日影像学检查示患儿两侧肱骨干骺端骨折(图4C,4D)；
2021年12月22日影像学检查示患儿右侧股骨下段、右侧胫骨干骺端骨折(图4E)。患儿上肢骨折部位均予三角巾固定，下肢骨折部位均予石膏固定。患儿骨折后半月至1月后复查X线，各骨折部位均可见骨痂形成，遂解除外固定治疗。患儿首次骨折后一直规律服用钙片、骨化三醇、四烯甲萘醌胶囊。2022年1月24日完善PET-CT示双侧肱骨干骺端、股骨颈、股骨下段、胫骨上段多发骨折(修复期中)(见图4F)。
表2 奇异变形杆菌药敏检测值
患儿骨密度、骨钙素水平低，总I型前胶原N末端前肽及β-胶原降解产物水平较高，25-羟基维生素D水平正常，多次查血钙正常或偏低，血磷、镁、凝血功能、尿钙均无明显异常；
垂体、甲状腺、甲状旁腺功能无异常，B27核酸阴性，血碱性磷酸酶正常或偏低。骨髓活检病理未见肿瘤。患儿多次行左侧膝关节MRI检查(见图4G、4H、4I)，可见病理性骨折、周围骨质增生修复改变，且感染加重时期，骨质破坏随之加重。患儿在明确奇异变形杆菌感染导致骨髓炎后，延长美罗培南滴注时间联合左氧氟沙星抗感染，患儿无再新发骨折。经上检查及治疗，可知患儿骨折由奇异变形杆菌骨髓炎导致。
注：A：(X-R，2021年10月28日)左侧股骨下段；
B：(X-R ,2021年10月28日)右侧肱骨干骺病理性骨折；
C-D：(X-R ,2021年11月11日)双侧侧肱骨干骺端骨折，右侧部分骨痂形成；
E：(X-R,2021年12月22日)右侧股骨下段、右侧胫骨干骺端骨折；
F:(PET-CT,2022年1月24日):双侧肱骨干骨后端、股骨颈、股骨下段多发骨折(修复期中)；
其中左侧股骨下段骨髓腔内少许积气，左侧肱骨头周围积液形成;G：(MR,2021年10月29日)：左股骨下段骨折;H：(MR,2021年12月29日)：原左侧股骨下段、胫骨上段骨骺异常信号基本吸收，左膝髌上囊及关节腔积液较前减少，考虑白血病骨骺浸润好转；
I：(MR,2022年1月20日)左侧股骨下段、胫骨上段所见大致同前，骨髓炎、骨梗死及病理性骨折、周围骨质增生修复改变；
左膝关节邻近软组织广泛水肿范围较前减少
本文讲述了1例有白血病及G6PD缺乏基础的患儿，在治疗过程中出现败血症、自发性骨折及骨髓炎，经血培养、骨髓培养、骨组织培养及PET-CT检查明确为奇异变形杆菌感染所致。与此同时，患儿伴发刺激性干咳、低氧血症，取肺泡灌洗液行mNGS检查明确为巨细胞病毒及耶氏肺孢子虫感染所致肺炎。本研究根据病原学及药敏结果，综合使用美罗培南、左氧氟沙星治疗奇异变形杆菌，伏立康唑、复方磺胺甲噁唑及更昔洛韦治疗感染性肺炎。同时骨折处分别予固定及制动治疗并口服钙片等对症治疗。经上述治疗后患儿体温控制，呼吸道症状缓解，无再新发骨折。
奇异变形杆菌在自然界广泛分布，常在肠道内定植。研究表明它多发生于住院时间长、长时间使用广谱抗生素、老年患者、免疫功能低下或入住重症监护病房等易感患者，是院内感染的重要条件致病菌之一，可引起原发性和继发性感染[4]。该白血病患儿化疗后粒细胞缺乏，且因反复高热、多处自发性骨折、多重感染等导致免疫功能下降，TBNK淋巴细胞亚群检测示免疫缺陷，从而导致奇异变形杆菌机会性及继发性感染。国外有文献报道了1例艾滋病患者因感染奇异变形杆菌导致多部位继发性骨髓炎[2]，但目前无白血病患儿感染奇异变形杆菌导致骨髓炎的病例报道，也无奇异变形杆菌感染导致骨折的相关研究。
本例患儿病史初期骨髓培养阴性，但患儿反复发热及骨折。我们在患儿病情相对稳定的后期再次行骨髓穿刺术，取骨组织及骨髓进行培养，发现骨髓、骨组织均存在奇异变形感染，骨髓炎的诊断明确。这说明多次骨髓培养可以提高骨髓炎的诊断率。当患儿存在恶性肿瘤基础，肿瘤、感染难以鉴别时，可通过骨髓穿刺活检、骨髓病理检查可以明确诊断。
本例患儿首次骨折前即有发热、骨折部位肿胀疼痛症状，且在严重感染期我们通过影像学发现其骨质破坏现象伴随加重。患儿虽有激素使用史，但用量小、骨折处骨痂生长快，随着感染控制患儿无再新发骨折，因此我们认为患儿骨质变差、反复骨折是奇异变形杆菌骨髓炎所致。奇异变形引发骨髓炎、骨折的机制尚不明确，可能原因如下：奇异变形杆菌引起败血症后通过血管运行导致骨组织感染，而相应的细菌敏感性抗生素难以透过骨质、局部药物浓度低导致抗菌效率下降、短时间内难以将奇异变形杆菌有效清除[5]，奇异变形杆菌在骨组织内生长中释放相关有毒物质释放进入骨细胞导致骨坏死及骨质破坏[6]，加上患儿因化疗后本身基础情况较差，严重的感染及骨坏死、骨破坏促使骨折产生。
本例患儿根据药敏分布使用美罗培南、左氧氟沙星等多种抗生素抗感染治疗，同时使用激素、输注人免疫球蛋白等对症支持治疗，但患儿症状仍反复。我们在维持使用美罗培南、伏立康唑及复方磺胺甲噁唑的基础上，延长了美罗培南静脉滴注的时间并加用了左氧氟沙星治疗，患儿病情得到控制。有研究对1281株奇异变形杆菌的耐药率进行分析发现奇异变形杆菌对美罗培南耐药率较低[7]，而结合本例患儿，我们总结发现在合理使用美罗培南仍无法控制感染的情况下，延长美罗培南静脉滴注的时间，可能会提高美罗培南抗感染效果。左氧氟沙星对奇异变形杆菌的清除率可高达100%，且具有组织穿透性好，生物利用度高、广谱、低毒等优点[8]，但左氧氟沙星在儿童感染性疾病中的常常受到使用限制[9]。有研究对38例重症感染患儿(其中白血病患儿化疗后粒缺伴感染 14 例)使用左氧氟沙星治疗，发现其疗效较好，用药期间未出现相关不良反应，短期使用相对安全[10]。这说明对于白血病患儿合并重症感染，药敏提示左氧氟沙星敏感，在无其他抗感染药物可选择时，权衡利弊后可以按照左氧氟沙星在儿童中超说明使用的专家共识[11]酌情选用。
本例患儿因有G6PD缺乏症，治疗初期未口服复方磺胺甲噁唑预防感染，但因患儿免疫力低下、多种抗生素及激素的使用、因骨折卧床制动以及接触了阳台生长在发霉土壤的绿植，患儿在家中修养过程中并发了肺孢子虫肺炎，出现了低氧血症，遂使用复方磺胺甲噁唑进行治疗，并取得了良好的临床效果。复方磺胺甲噁唑常用于白血病化疗过程中预防感染[12]，也是预防肺孢子虫肺炎的首选药物[13]，但有研究指出G6PD缺乏症患者使用复方磺胺甲噁唑治疗疾病会产生继发性溶血[14]。本例患儿在规律使用复方磺胺甲噁唑治疗过程中监测血常规、尿常规、肝功能等均未发现溶血。国外也有文献报道了1例G6PD缺乏症患者合并耶氏肺孢子虫肺炎，使用复方磺胺甲噁唑治疗，无溶血产生[15]。因此，我们认为合并G6PD缺乏症的血液病患者化疗后骨髓抑制期间可以尝试使用复方磺胺甲噁唑预防感染，但是需要密切检测有无溶血发生。
综上所述，白血病患儿合并奇异变形杆菌感染是罕见但严重的临床并发症，可导致骨髓炎、自发性骨折，严重威胁患儿生命安全。此类疾病诊断困难，需结合多种检查检验手段，如血培养、骨髓培养、骨髓病理检查以提高诊断率；
治疗困难，常规抗生素治疗方案效果不佳，需延长美罗培南滴注时间并联合使用左氧氟沙星以提高抗感染效果。此外，我们发现合并G6PD缺乏症的血液病患者化疗后骨髓抑制期间可以尝试使用复方磺胺甲噁唑预防感染，但需警惕溶血的发生。