林 楠，郭文娟，李佳霖，时 晶
血管性痴呆是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见的痴呆症病因，约占20%[1]。尽管血管性痴呆和阿尔茨海默病病人认知能力下降比例相当，但血管性痴呆由于具有心脑血管病病因的特异性，加之目前尚无公认的治疗方法[2]，导致血管性痴呆病人死亡率较高，平均生存期为3～5年[3]。随着年龄增长，罹患血管性痴呆的风险指数约以每5.3年增加1倍的速度增长，15%～30%的脑卒中病人发病后患上痴呆症[4]。流行病学研究显示，患有痴呆症的人数将从2015年的4 700万例增加到2050年的1.31亿例[5]，成为一个世界性的社会问题。尽管与年龄相关的痴呆在临床上不可逆转，且尚无针对血管性痴呆公认的治疗方法，有学者指出，血管性痴呆是唯一可预防的认知障碍性疾病[6]。
中医学将血管性痴呆归属于“呆病”“痴呆”范畴，认为老年病人多脾肾亏虚，脾虚则气血生化乏源，气虚推动血液上承无力，脑髓失养；
王清任认为：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”。气虚无力运血，停而留瘀。《内经》记载：“蓄血在上善忘”，指出气虚致血液瘀滞，阻塞脑络，气血运行受阻，脑髓失于濡养。与血管性痴呆慢性低灌注和脑缺血致病机制一致。补阳还五汤通过补气、活血、通络的作用，推动气血运行，从而濡养脑髓，故使神机得用。有部分学者将补阳还五汤应用于血管性痴呆的治疗中[7]，但临床综合疗效有待进一步验证。本研究系统评价补阳还五汤改善血管性痴呆病人认知及日常生活能力的疗效，进一步提供循证医学证据。
1.1 文献纳入标准 发表时间：2010年1月—2022年1月；
研究类型：随机对照试验；
研究对象：符合《中国痴呆与认知障碍诊治指南》[8]关于血管性痴呆的西医诊断标准；
干预措施：试验组采用补阳还五汤联合常规西药治疗，对照组采用常规西药治疗；
结局指标：总有效率、简易智能评定量表(MMSE)、长谷川痴呆量表(HDS)、日常生活能力量表(ADL)。
1.2 文献排除标准 未详细说明研究过程；
未表明补阳还五汤的治疗作用；
结局指标无法提取和重复发表的文章等。
1.3 检索策略 采用主题词结合自由词的方式通过计算机进行检索，以“补阳还五汤”“痴呆”“认知障碍”为关键词，检索中国知网(CNKI)、万方数据库、中国生物医学文献数据库(CBM)和维普(VIP)等中文数据库；
以Buyang Huanwu Tang、dementia、cognitive impairment、cognitive dysfunctions为检索词检索PubMed、Web of Science、EMbase、the Cochrane Library等英文数据库，检索2010年1月—2022年1月关于补阳还五汤治疗血管性痴呆的随机对照试验。
1.4 文献筛选及资料提取 由2名研究者独立筛选文献、提取资料，并交叉核对。遇到分歧时，通过讨论或咨询第3方协商解决。首先阅读文题和摘要进行初筛，排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文进行复筛。提取资料的内容：①文献题目、第一作者、发表杂志、发表日期等；
②研究对象的基本特征；
③干预措施的具体内容；
④结局指标的数据。
1.5 评价纳入研究的风险偏倚评价 两名研究人员独立使用Cochrane手册5.1[9]对纳入研究的方法学进行质量评价，包括随机方法、分配隐藏、是否采用盲法、结果数据的完整性、选择性报道研究结果及其他偏倚等。遇到分歧时，与第3方协商解决。
1.6 统计学处理 采用Stata 13.1和RevMan 5.3软件对纳入的研究结果进行Meta分析。定量资料以均方差(MD)和95%置信区间(95%CI)表示，首先采用χ2检验对纳入研究进行异质性检验，当组内各研究间统计学异质性不显著(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效应模式进行Meta分析；
各研究间存在明显统计学异质性(P<0.1，I2≥50%)，分析异质性由来，必要时采用亚组分析降低异质性，若仍存在较大异质性，则采用随机效应模型。潜在的发表偏倚用Egger′s法[10]进行检验，P<0.1时，提示存在发表偏倚；
若存在发表偏倚，运用剪补法(Trim and Fill analysis)[11]评价结果是否稳定。
2.1 文献检索流程及结果 初检共获得436篇相关文献，经过逐层筛选，最终纳入21篇文献。详见图1。
图1 文献检索流程及结果
2.2 纳入研究基本特征及偏倚风险评估 纳入的21项研究[12-32]中，均描述试验组与对照组基线可比，涉及1 693例病人，其中试验组862例，对照组831例。仅2项研究[17，25]提及采用随机单盲分配法，4项研究[12，14，17，32]提及随机数字表法进行分配，1项研究[31]提及队列研究方法进行分配，其余文献仅提及随机字样。4项研究[17，22，24，31]说明有无受试者退出，其余文献未说明研究缺失情况。8项研究提及补阳还五汤的用量，其中6项研究[14，21-22，24，27，31]以每日400 mL联合常规西药治疗，1项研究[32]采用每日200 mL联合常规西药治疗，1项研究[30]采用每日500 mL联合常规西药治疗，其余13篇文献均未提及补阳还五汤的用量。纳入文献的基本特征见表1，偏倚风险评估结果见图2。
表1 纳入文献的基本特征
图2 偏倚风险评估图
2.3 Meta分析结果
2.3.1 总有效率 17项研究[12-20，22，24-30]报道了总有效率。其中，9项研究[15-20，22，25，28]根据总体认知水平评估量表MMSE、HDS、长谷川痴呆修改量表(HDS-R)及蒙特利尔认知评估量表(MoCA)分值评定总有效率；
4项研究[12，14，24，30]通过MMSE评分与ADL评分增减积分评定总有效率；
3项研究[26-27，29]根据病人临床症状改善评定总有效率；
1项研究[13]采用MMSE评分与美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)增减积分评定总有效率。异质性检验结果显示：I2=0%，P=0.94，提示统计学异质性不显著，采用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示：试验组总有效率优于对照组，差异有统计学意义[OR=3.21，95%CI(2.41，4.27)，P<0.000 01]。详见图3。
图3 两组总有效率比较的森林图
2.3.2 认知功能 认知评分包括MMSE评分及HDS评分2个亚组，10项研究[12-14，21，24，27，29-32]报道了MMSE评分，异质性检验结果显示：I2=91%，P<0.1，提示各研究间异质性显著，进行敏感性分析，发现2项研究[29，32]为异质性来源，重新阅读原文，发现这2项研究限定了纳入病人的中医证型，这可能是产生异质性的原因，因此去除2项研究后结果显示(I2=60%，P=0.01)。4项研究[15，19，23，30]报道了HDS评分，异质性检验结果显示：I2=78%，P<0.1，提示各研究间有明显异质性，进行敏感性分析，发现1项研究[19]为异质性来源，考虑为文献原始质量可能存在偏差，予以去除后结果显示(I2=39%，P=0.20)。对两组进行分析，异质性检验结果显示：I2=60%，P=0.005，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示：试验组改善认知功能优于对照组，差异有统计学意义[MD=2.85，95%CI(2.6，3.54)，P<0.000 01]。详见图4。
图4 两组认知功能比较的森林图
2.3.3 ADL评分 8项研究[12，14，21-22，24，27，29，32]报道了ADL评分，其中3项研究[12，21-22]说明了采用的具体量表，其余5篇在文献中未提及，根据文章内描述，5项研究[12，21-22，27，29]采用了Barthel指数(Barthel Index，BI)进行对照，2项研究[14，32]采用了工具性日常生活能力评分(Instrumental Activities of Daily Living，IADL)，1项研究[24]未提及也无法判断，不予分析ADL评分。对5篇报道BI的文章进行分析，异质性检验结果显示：I2=84%，P<0.1，提示各研究间异质性显著，进行敏感性分析，发现1项研究[22]为异质性来源，考虑为文献原始质量可能存在偏差，除去这1项研究后结果显示：I2=42%，P=0.16，提示统计学异质性不显著，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组改善生活能力优于对照组，差异有统计学意义[MD=13.46，95%CI(11.68，15.25)，P<0.000 01]，详见图5。对2篇报道IADL评分的文献进行分析，异质性检验结果显示：I2=92%，P<0.1，查阅原始文献发现，2项研究纳入的病人痴呆程度不同，可能为异质性来源，认为其分析结果无意义，因此，这2篇文献不纳入Meta分析。
图5 两组BI比较的森林图
2.4 发表偏倚 以纳入文献的总有效率为结局指标绘制漏斗图，并运用Egger′s法检验发表偏倚，结果显示：t=4.59，P<0.05，95%CI[1.260，1.446]，提示存在发表偏倚。详见图6。基于此，进一步运用剪补法增补虚拟文献评估发表偏倚对Meta分析结果的影响，总有效率剪补前的固定效应模型和随机效应模型所得logOR=1.139，95%CI[1.260，1.446]，P<0.01。采用Linear法，经过5次迭代后补充研究数6个，剪补后的固定效应模型和随机效应模型所得的logOR=0.986，95%CI[0.724，1.248]，P=0.858。剪补前后的95%CI差异均无统计学意义，提示结果稳定，故发表偏倚对结果的稳定性影响不大。剪补法修正后的漏斗图见图7，方块点为其补充点。
图6 漏斗图及Egger检验结果
图7 非参数剪补法修正后的漏斗图
目前观点认为，脑血管性疾病与认知障碍密切相关。与年龄相关的脑血管变化包括脑灌注不足、血脑屏障功能失调和神经血管耦合之间的关系已得到广泛认识[33]。老年认知能力下降是由血管病变与其他神经退行性病变标志物协同发挥作用导致的[34]。可控的血管危险因素引起脑组织急性或长期反复缺血缺氧，导致脑灌注不足，从而诱发缺血性脑卒中，而脑卒中导致痴呆的风险成倍数增长。因此，控制血管危险因素，预防脑卒中是防治血管性痴呆的基础。有研究显示，从中年开始控制血管危险因素(如高血压、糖尿病、血脂异常等)可能导致年龄特定的痴呆症发病率下降[35]。病因性脑血管疾病有明确的一级和二级预防措施，如干预血管危险因素、抗血小板治疗和抗凝等[36]。目前尚无公认的可靠治疗方法，仅停留在预防和对症治疗阶段。
中医根据血管性痴呆病因病机理论，认为该病的脑灌注不足机制符合 “气虚血瘀”理论，气虚无力运血，停而留瘀，阻塞脑络，气血运行受阻，脑髓失于濡养[37]。补阳还五汤由君药黄芪，臣药当归，佐药川芎、赤芍、桃仁、红花、地龙组成，大量补气药联合少量活血药，力专性走，使气旺则血行。现代药理研究显示，补阳还五汤具有7类活血成分(包括苷类、苷元类、挥发油类、生物碱类、多糖类、氨基酸类和蛋白类)，这些物质可发挥改善血液流变学、保护血脑屏障、抑制兴奋性氨基酸、抑制炎性因子等作用[38]。从血管性痴呆致病机制出发，应用益气活血代表药补阳还五汤治疗血管性痴呆，可弥补发病后单纯对症治疗的不足。相关临床研究收获了满意的疗效[7]。
本研究从总有效率、认知能力和日常生活能力3方面系统评价补阳还五汤治疗血管性痴呆的疗效。共纳入21项临床研究，涉及1 693例病人，样本量较充足，报道的总有效率无异质性，结论具有一定说服力。结果显示：补阳还五汤联合常规西药治疗血管性痴呆改善认知能力和日常生活能力方面优于常规西药治疗。纳入的21项研究中，4项研究[17，22，25，31]报道了不良反应，3篇均描述了病人治疗前后血、尿、便常规及肝、肾功能等检查均未出现明显变化。研究过程中主要不良反应有头晕、恶心、便秘及失眠等症状，考虑与病人精神紧张相关，提示中西医结合治疗的安全性良好。这也一定程度说明了补阳还五汤对改善血管性痴呆病人认知功能有良好的疗效，为临床应用补阳还五汤提供了可靠依据，具有可行性。
本研究局限性：①虽然纳入研究的样本量尚可，但由于补阳还五汤使用量、临床报道数量较少及文献提供数据质量不高等原因，缺乏代表性；
②纳入的21项研究中，虽然均提及随机分配法，但未报道随机的具体实施方案，仅2项研究提及盲法，且均未提及随机隐藏和随访情况，影响了纳入研究的质量；
③针对21项研究的认知能力和日常生活能力的分析，出现明显异质性，在敏感性分析等寻找异质性来源无果后，分析可能由于个别文献的原始文献质量存在一定的缺陷导致，如多数文献均未提及补阳还五汤的用药剂量。部分文献对入组病人的中医证型进行了限定，提及针对不同临床表现进行了临证加减等，均可能导致研究结局受研究者临床经验的影响。
血管性痴呆作为异质体，大血管梗死及小血管病变损害的认知领域不同[39]，纳入的21项研究中均未对此进行说明及讨论，疗效方面仅1项研究[23]分析不同组别认知功能的疗效，指出补阳还五汤在改善远近记忆力、语言理解力和空间定向力方面疗效优于计算力和命令服从方面。其余研究均仅笼统评价总体认知功能的改善，因此，今后研究可对纳入的血管性痴呆病人血管定位方面进行细化分组，且在结局指标方面，对药物改善不同领域认知损害的疗效进行细化分析。
现有证据表明，补阳还五汤联合常规西药治疗血管性痴呆较单用西药治疗具有明显优势，为血管性痴呆的防治工作提供了循证医学证据。今后仍需大量严谨、大样本、随机双盲对照试验验证补阳还五汤治疗血管性痴呆的综合疗效和安全性。
猜你喜欢 补阳血管性结果显示Study on differential gene expression profile of serum exosomes in patients with acute cerebral infarctionDigital Chinese Medicine(2021年4期)2021-02-14最严象牙禁售令中国报道(2018年2期)2018-04-20第四次大熊猫调查结果显示我国野生大熊猫保护取得新成效绿色中国(2016年1期)2016-06-05补阳还五汤的临床研究进展中国当代医药(2015年29期)2015-03-01血管性痴呆中医治疗探析中医研究(2014年10期)2014-03-11通络止痛方治疗血管性头痛60例中医研究(2014年8期)2014-03-11养脑复聪汤治疗血管性痴呆33例中医研究(2014年6期)2014-03-11补阳还五汤联合康复治疗脑卒中35例中国中医药现代远程教育(2014年22期)2014-03-01补阳还五汤联合康复治疗脑梗塞25例中国中医药现代远程教育(2014年14期)2014-03-01尼莫地平联合多奈派齐治疗血管性痴呆的临床观察哈尔滨医药(2014年2期)2014-02-27