李琴 林楠 汤计瑞 韩丽英 李晓明
蜂蛰伤是中国山区常见急症，近年来发病率逐年上升，尤其多见于农村。横纹肌溶解症（rhabdomyolysis，RM）是蜂蛰伤的严重并发症，可增加急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的发生率和病死率[1]。四川泸州作为丘陵地区，植被丰富，适合蜂群生长，蜂蛰伤的发生率较高，蜂蜇伤致死的患者也不在少数，如何有效防治蜂蛰伤需引起重视。RM 起病隐匿、临床症状不典型，临床医生对蜂蛰伤致RM 的风险和预后认识不足，往往延误诊治。临床上如何早期识别、尽早干预RM 以减少AKI 的发生及降低蜂蛰伤的病死率值得深入思考。本研究分析近5年西南医科大学附属医院收治的蜂蛰伤致RM 患者的临床特征，并探讨可能影响AKI 发生的危险因素及保护因素，为临床防治AKI 提供参考。
1.1 对象 选取2013年6月至2018年6月西南医科大学附属医院收治的241 例蜂蛰伤患者，其中男121 例，女120 例；
年龄14～84（51.94±16.22）岁，≤60 岁者占63.9%，＞60 岁者占36.1%。蜂蛰伤后就诊时间4（2，10）h，＜6 h就诊者占64.3%，6～24 h就诊者占32.0%，＞24 h 就诊者占3.7%；
蜇伤处＞10 处占41.9%。纳入标准：（1）年龄≥14 岁；
（2）明确的蜂蛰伤病史；
（3）蜇伤至就诊时间＜48 h；
（4）病历资料完整。排除标准：（1）合并其他毒物中毒；
（2）二次就诊患者；
（3）合并严重心脑血管疾病、慢性肝肾功能疾病、糖尿病、免疫系统疾病；
（4）存在其他引起PM 的疾病如药物中毒、创伤、运动、大量饮酒等。本研究符合医学伦理学标准，并经西南医科大学附属医院医学伦理委员会批准。
1.2 方法 回顾性分析符合入组条件的蜂蛰伤患者的临床资料，根据是否引起RM 分为RM 组（58 例）和无RM 组（183 例）。分析两组患者性别、年龄、基础疾病、蜇伤处、蜂蛰伤至就诊时间、住院时间、AKI 发生率、多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）发生率、病死率、入住ICU 的患者比例，病程中出现溶血、血尿、少尿或无尿症状、采取血液透析或者血浆置换的情况及肝肾功能、TG、心肌损伤标志物、电解质、血常规、凝血功能等实验室指标。
1.3 诊断标准 （1）RM 诊断标准：有引起横纹肌溶解的病因（蜂蛰伤），临床表现为肌肉疼痛、乏力，无胸痛、心电图异常；
血清肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）峰值升高至正常上限5 倍以上，或肌红蛋白（myoglobin，MYO）＞1 000 μg/L；
尿液呈茶色、酱油色或棕红色，尿常规检查示隐血试验阳性，未见红细胞。符合前2 条即可确诊，第3 条有助于确定诊断。（2）AKI 诊断标准：依据改善全球肾脏病预后组织2012年的标准[2]，48 h 内血肌酐（serum creatinine，Scr）浓度升高26.5 μmol/L；
7 d 内Scr 上升≥1.5 倍基础值；
持续6 h 尿量＜0.5 ml/（kg·h）。满足3 条中任意1 条。（3）MODS 诊断标准：机体遭受严重感染、创伤、休克、大手术等损害24 h 后，同时或续贯发生2 个或2个以上器官或系统功能不全或衰竭的临床综合征。
1.4 统计学处理 使用R（Version 4.1.1）统计软件。符合正态分布的计量资料用表示，组间比较采用两独立样本t 检验，不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验或Fisher 确切概率法，计数资料用频数和构成比表示，组间比较采用χ2检验。使用多因素logistic 回归模型分析患者出现AKI 的危险因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.1 两组患者一般资料及预后比较 241 例患者中RM组58例，男26例，女32例，年龄14～82（53.60±16.48）岁，蜂蛰伤后就诊时间12.5（7，23.38）d。无RM 组183 例，其中男95 例，女88 例，年龄14～84（51.42±16.14）岁，蜂蛰伤后就诊时间3（2，6）d。相比无RM 组，RM 组患者就诊时间明显延长，发生溶血、血尿、少尿或无尿、凝血异常、急性肝损伤的比例显著升高，采取血液透析和（或）血浆置换的患者比例也显著升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两组患者性别、年龄及既往高血压、糖尿病史比例比较，差异无统计学意义。241 例蜂蛰伤患者住院时间3（2，5）d，发生AKI 34 例（14.1%），发生MODS 88 例（36.5%），入住ICU 11 例（4.6%），病死17 例，病死率7.1%。相比无RM 组，RM 组住院时间、AKI发生率、MODS发生率、入住ICU比例及病死率均显著升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。
表1 两组患者一般资料比较
2.2 两组患者实验室指标比较 两组患者入院时ALT、AST、IBiL、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、Scr、TG、超敏肌钙蛋白（hypersensitive troponin，cTn）I、CK-MB、血钾离子、血钙离子、WBC、Hb、PLT、PT、APTT 等指标比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。
表2 两组患者实验室指标比较
2.3 蜂蛰伤发生AKI 的单因素分析 241 例蜂蛰伤患者按照是否发生AKI 分为AKI 组（34 例）和非AKI 组（207 例），两组患者性别、就诊时间、白蛋白（albumin，ALB）、WBC、Hb、是否发生RM 等指标比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。
表3 蜂蜇伤患者发生AKI 的单因素分析
2.4 蜂蛰伤发生AKI的多因素logistic回归分析 将AKI与非AKI 组患者单因素组间比较具有统计学意义的变量，或具有重要临床意义的变量按照进入法纳入多因素logistic 回归模型中，结果显示，RM、溶血、男性、ALB≤35 g/L是患者发生AKI的独立危险因素，见表4。
表4 蜂蜇伤患者发生AKI 的多因素logistic 回归模型
蜂蛰伤是一个全球性的公共卫生问题，韩国、印度、中国等均受到蜂蛰伤的困扰[3-5]。群蜂攻击人类在中国时有发生，危及生命者亦不少见[5-7]。蜂蛰伤主要是由蜂毒毒素引起局部或全身中毒反应，出现一系列并发症如溶血、中毒性心肌炎、RM、MODS[8]。RM 是蜂蛰伤后常见而严重的并发症，其诊断尚无统一的标准，目前研究主要基于典型表现肌痛、肌无力、茶色尿，加之肌酸激梅升高超过5 倍或者＞1 000 IU/L 进行诊断[9]。蜂毒含组胺、5-羟色胺、磷脂酶A2、蜂毒肽等生物化学物质[10-11]，成分复杂，可导致横纹肌细胞膜破坏、释放细胞内容物如MYO、LDH、肌酸激梅、CK-MB 等进入血液循环，导致溶血和横纹肌溶解[12-13]。RM可出现多种并发症，包括AKI、内环境紊乱、心律失常甚至死亡[14]。
目前关于蜂蛰伤致RM 的研究多为回顾性报道以及个案报道[12-13]。一项回顾性研究发现，最常见的导致RM 的疾病是创伤（28.3%）、败血症（14.6%）、蜂蛰伤（12.8%）、胸腹手术（11.2%）和运动（7.0%），而脓毒症、蜂蛰伤和急性酒精中毒导致的RM 患者更容易发生严重AKI。RM 患者合并AKI 的发生率高达61.4%，RM 总体病死率为19.8%[1]。另一项研究表明，蜂蛰伤致RM的发生率为28.9%，AKI 的发生率为10.7%，病死率为3.9%[15]。本研究结果显示，蜂蛰伤后RM 的发生率为24.1%，蜂蛰伤致RM 患者AKI 的发生率达48.3%，明显高于未发生RM 患者（3.3%）；
同样地，蜂蛰伤致RM 患者病死率高达25.9%，明显高于未发生RM患者（1.1%），这和Silva 等[16]和Gu 等[17]报道一致，表明蜂蛰伤后发生RM 预示着较高的AKI 发生率和死亡风险，应该引起重视，早期积极进行干预、提高救治成功率。
蜂蛰伤后发生AKI 的机制比较复杂。研究发现蜂蛰伤致AKI 的典型组织学表现为急性肾小管坏死，肾活检显示MYO 和Hb 在肾小管沉积，这可能导致肾小管阻塞、缺血坏死[18-19]。Hb 对肾组织的毒性涉及3 个机制，对小管上皮细胞的直接毒性、管腔内管型的形成和肾血管收缩[20]。这表明蜂蛰伤后发生RM 以及溶血，释放MYO，MYO 堵塞肾小管，对小管上皮细胞的损伤及引起肾血管收缩在AKI 的发生、发展上起了重要的作用。
蜂毒毒液可引起全身多器官功能损害，蜂蛰伤致RM 患者病情重，死亡风险增加，易合并MODS。本研究结果显示，高达94.8%的RM 患者合并MODS。分析原因可能有以下几个方面：（1）RM 组蜂蛰伤后就诊时间明显长于无RM 组，蜂毒长时间停留体内持续损害各个脏器。（2）RM 组AKI 发生率高，AKI 导致少尿、无尿，毒素不易排出，持续损害心肌、肺脏及肝脏，水潴留致心脏负荷加重，引起肺水肿，损害心脏功能。（3）蜂毒促进肥大细胞脱颗粒和白细胞趋化，激活炎症细胞，导致不受控制的炎症介质释放。同时，内皮细胞和中性粒细胞通过黏附分子激活补体和激肽系统，导致全身级联炎症反应综合征。研究表明，与对照组相比，蜂蜇伤患者的IL-2、IL-6、IL-10、IFN-γ 和IL-17 水平显著升高，可能通过调节和激活细胞因子参与蜂蜇伤患者的发病和进展[21]。
目前关于蜂蛰伤后发生AKI 的危险因素无明确结论。Gu 等[17]研究表明蜂蛰伤至入院时间≥6 h、患者年龄≥55岁、WBC＞20×109/L、Hb＜110 g/L 是蜂蛰伤后发生AKI 的独立危险因素。另有研究发现入院时存在肉眼血尿或血清LDH 高于463.5 U/L，发生AKI 的风险明显增加[15]。本研究单因素分析显示，AKI 组与非AKI 组患者性别、就诊时间、RM、ALB、溶血、WBC、Hb 等指标比较差异均有统计学意义，多因素logistic 回归分析发现，蜂蛰伤致RM、男性、溶血、ALB≤35 g/L 是蜂蛰伤后发生AKI 的独立危险因素。单因素分析还显示蜂蛰伤后就诊时间≤6 h 是AKI 发生的重要影响因素，多因素logistic 回归分析亦显示其为AKI 发生的保护因素，可通过前瞻性研究进一步分析。本研究发现蜂蛰伤后女性发生AKI 的风险为男性的0.21 倍，这与Harbrecht等[22]研究结果一致，提示蜂蛰伤后男性患者更容易发生AKI，推测可能与睾酮对细胞免疫反应的负性调控机制相关。杨美玲等[23]研究发现，ALB＞35 g/L 是老年蜂蛰伤发生AKI 的保护性因素，与本研究结果一致，这可能与ALB 可维持近端小管结构完整及肾脏灌注有关。早期进行血液净化可快速清除蜂毒和炎症介质，改善肾功能。前期研究显示，采用血浆置换治疗蜂蜇伤致RM患者后MYO、CK-MB、LDH明显降低，且第2次血浆置换后较第1次血浆置换后降低更明显[18]。表明血浆置换能有效清除MYO、CK-MB、LDH 等大分子物质，减轻由RM导致的AKI，并能缩短病程，降低病死率。
综上，本研究认为，RM、溶血、ALB≤35 g/L 是蜂蛰伤后发生AKI的独立危险因素，而女性、就诊时间≤6 h是蜂蛰伤后发生AKI的保护因素。蜂蛰伤患者尤其是男性、就诊时间过长、合并RM者应提高警惕，尽早进行血浆置换、碱化尿液、适时补充ALB等一系列综合救治措施，可改善RM导致的AKI，降低病死率。临床上应加强患者宣教，蜂蛰伤后应尽早就诊，以期减少RM、AKI甚至MODS的发生风险。
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