刘云洁，常 毅，廖晨星，刘巧香，郭 刚，高家瑞，李有志，马 慧*，刘国世*
1 中国农业大学动物科学技术学院，北京 100193 2 北京首农食品集团有限公司，北京 100028 3 北京农学院动物科学技术学院，北京102206 4 山东省饲料兽药质量检验中心，山东济南 250109
长期以来，褪黑素被认为是一种由松果体主要分泌的小分子物质，具有调节昼夜节律的功能[1]。近几年的研究发现，肠道在内的其他部位也能合成褪黑素[2]。作为一种强大的抗氧化剂，褪黑素在各种淋巴器官中参与多种免疫调控作用[3]。并且，其具有直接和间接的抑癌特性，也对生殖系统有调节作用[4]。挤奶时间会影响牛奶中褪黑素的浓度，夜间挤奶的牛奶富含褪黑素[5，6]。介于褪黑素的多种生理功能，一些国家的商业公司已经开发了高褪黑素牛奶作为人们的睡眠辅助剂，如新西兰的iNdream3、芬兰的Night Time Milk、爱尔兰的Lullaby Milk和美国的Dreamerz。本文对乳汁中褪黑素的来源与功能进行了综述，以期加深对乳汁中褪黑素的认识，为高褪黑素牛奶的研究和开发提供理论参考。
1.1 松果体内褪黑素的昼夜节律
生理过程随昼夜节律变化，激素分泌与代谢等重要活动都会随着昼夜循环表现出周期性变化[7]。人类血液样本中60%～70%的代谢物含量都随着昼夜节律发生振荡[8]。1958年，从牛的松果体中首次分离提取了褪黑素[9]，此后的研究中又进一步发现松果体具有褪黑素合成能力。松果体褪黑素合成的限速酶，芳烷基胺N-乙酰基转移酶（Arylalkylamine-N-Acetyltransferase，AANAT）的夜间表达量远高于白天，这一节律的调节主要来自于光与暗的每日交替[10～12]。视交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus，SCN）的病变也同样会影响松果体褪黑素节律[13]，这一结果表明来自SCN的主要内源性昼夜节律起搏器的输入对于其持久性以及与外部昼夜周期的同步是必要的。迄今为止，在所有研究的生物中，不论其休息活动模式如何，晚上松果体内褪黑素的水平都高于白天[14]。血清褪黑素也随着松果体褪黑素的分泌存在昼夜节律。人、奶牛及大鼠等血清褪黑素在一天内存在变化，凌晨是一天中的高峰，白天血清褪黑素浓度显著低于夜间[15]。
1.2 乳中褪黑素的节律
乳汁中褪黑素的研究起源于1993年，Illnerová第一次从人的母乳中检测到褪黑素，并证明其分泌具有昼夜节律，进而发现单次喂奶前与喂奶后，褪黑素的浓度有所不同，喂奶后褪黑素浓度较高[16]。在夜间牛奶中，褪黑素浓度比全天奶平均高1倍以上[17，18]。为了满足胎儿的成长需要，不同时期的乳汁的成分有所不同，一般可以根据泌乳时间分为初乳、过渡乳和普通乳。初乳中含有大量免疫物质，为胎儿提供新生时期的免疫保护。乳汁初乳、过渡乳和普通乳中褪黑素均有昼夜节律，初乳中褪黑素浓度高于过渡乳和成熟乳[19，20]。无论是早产儿还是足月母乳中褪黑素都有明确的昼夜节律，但早产胎儿母亲的初乳中褪黑素含量高于足月胎儿母亲[20]，与之对应的，早产出生的婴儿出生后第3天测得的血浆和尿液中褪黑素的浓度低于足月出生的婴儿，这说明褪黑素可能对生命早期非常脆弱的早产儿有益[21]。
不仅人奶中褪黑素存在昼夜节律，奶牛、山羊、大鼠等哺乳动物乳汁中也同样存在褪黑素节律[22～24]。并且季节和挤奶时间等与光照有关的变量，对牛奶中的褪黑素浓度有相当大的影响。冬季牛奶褪黑素平均浓度比夏季高[24]。
2.1 乳中褪黑素来源于血液供给
乳腺分泌的乳汁中的营养成分来源于血液的供给，血液的变化也会影响牛奶的成分。由于奶中褪黑素也存在昼夜节律，奶中的褪黑素可能是来源于血液，并且牛奶褪黑素水平与血浆褪黑素浓度显示出r=0.39（P＜0.001）的显著相关性[25]。但奶中褪黑素的浓度远低于血液中的浓度[18]，注射与同位素实验能证明奶中褪黑素的来源。给奶牛和奶山羊静脉注射褪黑素后，牛奶中的褪黑素浓度也会跟随着血清褪黑素一起迅速升高，注射后血清褪黑素迅速降低，但奶中的褪黑素浓度降低较为缓慢，在15～30 min后超过相应的血清值[26]。Reppert的同位素试验证明，给哺乳大鼠注射含有放射性的[3H]褪黑素，30 min后可以在幼崽的胃里检测到[3H]褪黑素。说明大鼠血清中的褪黑素可通过乳汁进入幼崽体内，证明了奶中至少有一部分褪黑素来自于血液循环[27]。
2.2 乳中褪黑素可能来源于乳腺自身合成
牛奶中虽然存在褪黑素昼夜差异，但奶中褪黑素高峰与血清褪黑素的高峰期不在同一时刻[24]。且除松果体外，其他器官如心、肝、脾、肠等中也均能检测到褪黑素合成酶AANAT的活性，但除松果体外的器官中均没有检测到该酶活性的昼夜变化[10]。近年来的研究发现，多种细胞的线粒体均能表达褪黑素合成酶，有合成褪黑素的能力[2]。胃肠道中的褪黑素含量显著高于血清褪黑素，乳腺细胞可能也能自身合成褪黑素。分离人初乳中巨噬细胞，发现在发生吞噬作用时，单核巨噬细胞（Mononuclear Phagocyte，MN）和多核巨噬细胞（Polymorphonuclear Phagocyte，PMN）都能产生褪黑素[28]。乳腺中其他类型的细胞也同样能产生褪黑素，这可能也是乳汁中褪黑素的来源之一。并且有研究发现，低产奶量奶牛的夜间乳中褪黑素浓度较高产奶量奶牛更高[23]，也预示着除血液来源以外，乳腺可能也参与乳汁中褪黑素合成的调控。
3.1 乳中褪黑素是新生儿褪黑素节律的来源
在怀孕期间，人类胎儿从母亲那里感知代谢物和激素的昼夜节律。在分娩后，这种影响被打断，由于婴儿不分泌褪黑素，他们没有完善的昼夜节律[29]。哺乳是新生儿褪黑素节律的来源[16]，褪黑素在婴儿的睡眠-觉醒周期中起着重要作用。母乳喂养的婴儿比配方奶粉喂养的婴儿具有更好的睡眠参数[30]与睡眠周期，母乳喂养的婴儿在6 周龄能完成昼夜节律与休息活动节律的构建，而配方奶粉喂养的婴儿在12 周才能完成[31]。褪黑素对新生儿的作用不止于调控昼夜节律，早产新儿早期补充褪黑素可减少生命最初几天的脂质过氧化，降低了患有败血症的新生儿血清中脂质过氧化产物丙二醛（MDA）和4-羟基烯醛（4-HAD）含量，降低了死亡率[32，33]，对保护高危新生儿具有潜在的有利作用[34]。
3.2 乳中褪黑素与炎症反应
与在免疫器官中的研究类似，乳汁中褪黑素也与免疫调控有着紧密的联系。乳汁中多种免疫相关因子随昼夜节律发生变化，如夜间奶中Gpx3浓度显著高于白天母乳[35]，白天奶中皮质醇水平高于夜间[36]。TNF-α是非感染性乳腺炎的标志物，在夜间采集的初乳中，褪黑素与TNF-α之间存在显著的负相关关系[28]。在患有乳腺炎的母亲的初乳中，由于夜间的褪黑素水平没有升高，初乳中褪黑素浓度丧失了昼夜变化[37]。初乳吞噬细胞是一种免疫活性细胞，它分布于乳腺上皮，在分娩后的头几天内仍保持高度通透性[38]。这些细胞产生自由基，具有吞噬和杀菌活性，被认为是宿主抵御细菌感染的第一道防线。褪黑素能够增加初乳吞噬细胞的超氧化物，改变细胞内Ca2+水平，刺激初乳吞噬细胞的细胞氧化代谢，有助于细胞的杀菌活性[39]。考虑到细胞和一天中不同时间的差异，褪黑素和由此产生的氧化产物所促进的杀菌活性可能具有重要的临床意义[40]。
哺乳动物乳汁中褪黑素来源于血液循环与乳腺自身合成，具有昼夜节律。乳汁中褪黑素不仅促进新生儿的昼夜节律的形成，而且可以调控初乳的免疫活性。有研究表明，褪黑素在解冻后至少4 h甚至长达24 h在人乳中稳定[41]，并且超高温瞬时处理工艺不会显著改变牛奶中的褪黑素含量[23]。褪黑素这种稳定的物理特性为高褪黑素牛奶的研究和开发提供了现实基础。
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