刘炎忠，柏宏伟，钱叶勇，李 超，肖 璐，朱 润
1中国人民解放军总医院第三医学中心泌尿外科医学部，3中心麻醉手术室，北京 100039；
2中国人民解放军总医院第八医学中心泌尿外科，北京100091
自20世纪90年代以来，肾移植受者移植肾存活率有了很大的提高。但绝大多数肾移植受者仍会出现肾功能逐渐恶化，最终移植肾功能衰竭［1］。因此，总结肾移植受者移植物丢失的原因是必要的。近20年来，有关这方面的研究报道不多，研究显示移植物丢失原因主要是排斥反应［2,3］或者是受者带功能死亡［4］，其结论不一致，可能与其样本量低有关（均不超过50例：如邱敏［2］曾报道27例、李晓北［3］曾报道47例、曾东扬［4］曾报道47例等）。2002年国内学者孙圣坤［5］曾报道159例移植肾切除主要原因为排斥反应130例（81.8%），次要原因为外科并发症13例（8.18%）。但该报道相对陈旧，不能反映我国目前的移植物丢失原因的现状。由此可见，目前缺乏有关我国肾移植受者移植物丢失原因的大样本、较新颖的研究报道。本研究基于对2002年以后在我中心行肾移植术并发生移植物丢失的135例受者进行研究，深入探讨了当前形势下我国移植肾丢失的原因及临床特征，弥补了以往研究样本量过少或研究报道过于陈旧的不足。
1.1 一般资料
回顾性分析2002年1月1日～2022 年1月1日间在解放军总医院第八医学中心肾移植术后移植物发生丢失的135例受者临床资料。所有实验均通过中国解放军总医院伦理审查（30920220702001001）。
1.2 纳入及排除标准
纳入标准：受者年龄≥10岁且≤65岁；
受者在我院行肾移植术后发生移植肾丢失；
首次或二次肾移植；
受者在我院定期随访或能够通过查询电子病历或电话询问详细临床资料者；
术后免疫维持方案以CNI类+MMF/咪唑立宾+激素三联抗排斥治疗。排除标准：受者年龄≤10岁或≥65岁；
受者并未在我院行肾移植术、并未发生移植肾丢失；
3次或以上肾移植或多器官联合移植；
受者未在我院定期随访或无法通过查询电子病历或电话询问详细临床资料者；
除术中即发生移植肾被切除者外，术后并未以CNI类+MMF/咪唑立宾+激素三联免疫维持治疗。
1.3 免疫抑制方案
除术中移植肾即被切除的受者外，所有受者均接受巴利昔单抗或者淋巴细胞清除剂进行免疫诱导治疗，术后常规应用他克莫司（或环孢素A）+吗替麦考酚酯（麦考酚钠或咪唑立宾）+泼尼松三联免疫抑制维持治疗。
1.4 排斥反应诊断依据［6,7］
排斥反应的确诊依据为移植病理学，即Banff 标准［6］。排斥反应的临床诊断依据为典型的临床特征，且除外其他引起移植肾功能衰竭的可能危险因素如BΚ病毒感染、移植肾梗阻性因素、移植肾周病原体感染、移植肾血管并发症等等。典型的临床特征参照肾移植排斥反应临床诊疗技术规范（2019版）［7］。
1.5 受者移植物丢失的定义［1］
受者需要再次透析治疗、受者带功能死亡或者移植肾被切除。
1.6 统计分析
使用SPSS26.0软件进行统计分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验或F检验；
非正态分布计量资料以中位数M表示，组间比较采用非参数检验；
计数资料以例数（百分比）表示，组间比较应用卡方检验或秩和检验；
P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 135例受者临床特征
2002年1月1日～2022年1月1日在解放军总医院第八医学中心行肾移植术受者中，135例受者发生移植物丢失，其中，男性95 例，女性40 例，年龄为11～64（42.9±12.7）岁；
移植肾存活时间为0～16.0年（2.7±3.5年）。原发病为慢性肾小球肾炎62例，糖尿病肾病24例，高血压肾病5例，多囊肾5例，双肾先天性发育不良1例，肾结核1例以及37例原发病不详；
非亲属供肾123例，亲属供肾12例。96例受者以他克莫司+吗替麦考酚酯/麦考酚钠+泼尼松免疫维持治疗，4例以他克莫司+咪唑立宾+泼尼松免疫维持治疗，33例以环孢素+吗替麦考酚酯+泼尼松免疫维持治疗，2例因术中切肾未行免疫维持治疗（表1）。
表1 135例受者临床特征Tab.1 Clinical characteristics of the 135 recipients(n,%)
2.2 受者移植物丢失的原因分析
135例受者移植物丢失原因分别为排斥反应70例（51.8%）、受者带功能死亡37例（27.4%）、外科并发症12例（8.9%）（包括移植肾血管并发症8例、移植肾输尿管梗阻或狭窄4例）、药物毒性4例（3.0%）、CRΚP感染4例（3.0%）、BΚ病毒相关性肾病3例（2.2%）、原发性无功能肾2例（1.5%）、原发病复发2例（1.5%）、肾前性急性肾衰1例（0.7%）。
2.3 受者发生排斥反应临床特征
经移植病理学确诊排斥反应45例，包括T细胞介导排斥反应24例、抗体介导排斥反应3 例、T 细胞和抗体混合性排斥反应15例、亚临床排斥反应3例；
临床诊断25例，其中6例高度怀疑抗体介导排斥反应。45例病理确诊排斥反应的受者中，急性排斥反应受者28例，慢性排斥反应受者11例，急性排斥反应合并慢性排斥反应受者6例。受者发生排斥反应可能诱因、治疗方案及失败原因分析见表2。
表2 70例受者发生排斥反应临床特征Tab.2 Clinical characteristics of 70 recipients with graft rejection(n,%)
2.4 受者发生带功能死亡临床特征
37例受者因感染性疾病（27例）和非感染性疾病（10例）而死亡。感染性疾病发病部位、病原菌、治疗方案见表3；
非感染性疾病包括脑出血4例（10.8%）、消化道溃疡出血2例（5.4%）、心脏病2例（5.4%）、肺栓塞1例（2.7%）、骨髓抑制1例（2.7%）。
表3 27例受者因感染性疾病而死亡临床特征Tab.3 Clinical characteristics of 27 recipients died from infectious diseases(n,%)
2.5 受者确诊排斥反应、带功能死亡、外科并发症时间分布
受者移植物丢失原因在时间分布上有差异。排斥反应是移植物丢失主要原因（51.8%，70/135），但术后1年内，受者带功能死亡（47.8%，32/67）发生率高于排斥反应(29.9%，20/67）。此外，排斥反应、受者带功能死亡及外科并发症均主要发生在术后1年内；
但排斥反应在术后1年以后仍较多见，且在术后不同时间段分布比较均匀，而受者带功能死亡及外科并发症在术后1年以后很少发生（图1）。
图1 受者确诊排斥反应、带功能死亡、外科并发症时间分布Fig.1 Time distribution of confirmed graft rejection,death with functional graft,and surgical complications.
2.6 探究不同亚组间移植物丢失原因的差异
135例受者中，尸体肾59例，心脏死亡后供肾（DCD）64例，亲属供肾12例（表1）。以供肾类型（尸体肾、DCD）进行亚组分析，FISHER精确检验提示尸体肾组受者排斥反应多于受者带功能死亡（P=0.014，图2A）；
135例受者中，他克莫司免疫维持治疗受者97例，环孢素免疫维持治疗受者36例，2例未行免疫维持治疗。以免疫维持方案（他克莫司、环孢素）进行亚组分析，FISHER精确检验提示他克莫司组受者发生排斥反应或受者带功能死亡与环孢素组受者无明显差异（P=0.377，图2B）。
图2 不同供肾类型（A）和免疫维持方案（B）受者移植物丢失原因的差异Fig.2 Comparison of causes of graft loss among recipients with different donor types(A)and immunomaintenance regimens(B).
本研究中排斥反应仍是移植物丢失主要原因，与国内外研究一致［4,8,9］。急性排斥反应是最常见排斥反应，大多数在移植后早期，分为急性TCMR（占90%左右）和AMR（占10%左右）。急性TCMR多发生于移植后3个月内，移植后1年内偶有发生［7］。具有HLA错配数多、免疫抑制不够、二次及以上移植、移植肾功能延迟恢复、高血压、受者依从性差等因素的受者容易发生急性TCMR。轻中度急性TCMR（Banff 分级≤IB级）建议使用大剂量静脉激素冲击治疗，重度急性TCMR（Banff分级≥ⅡA级）或者难治性TCMR建议使用ATG或ALG治疗［7］。得到及时有效治疗的急性TCMR预后良好；
但是反复发作或程度严重的急性TCMR对移植肾功能影响大，预后不佳。本研究中排斥反应组有12例受者排斥反应反复发作、8例未及时治疗、4例误诊错过治疗最佳时机，最终导致治疗失败。虽然有些原因难以避免，但对于反复发作排斥反应受者，可能与大剂量激素冲击治疗的疗程不够有关，国内曾有专家提出所谓耐激素排斥反应可能与治疗疗程不够有关，适当延长静脉激素使用天数（静脉激素1 g 静滴1次/d共5 d）可提高疗效。本研究中排斥反应发生有些与患者依从性不高有关，如减药、停药受者10例或复查间隔过长4例等，这些诱因是应当避免。国内学者曾东扬也曾报道肾移植受者移植肾失功有57.45%（27/47）归因于依从性差［4］。总之，为减少因排斥反应导致移植物丢失，结合文献［4,7］及本文研究结果，笔者提出建议：（1）及时、有效控制急性TCMR，避免排斥治疗不及时或不彻底导致反复发作或加重；
（2）要不断提高受者依从性；
（3）医者调整受者抗排斥药物方案时，应确保受者充分知晓。避免发生受者减药后未按时加药，停药后未及时吃药等情况发生；
（3）急性AMR重在预防；
（4）慢性排斥反应尚无有效治疗方案。
但是，和以往研究不同［2-5］，本研究发现：受者带功能死亡超过了外科并发症，成为了受者移植物丢失的第2大原因，并且在术后1年以内，受者带功能死亡超过了排斥反应，成为了移植物丢失首要原因。分析这种变化的原因可能有以下3点：（1）2002年国内学者孙圣坤［5］曾报道159 例移植肾切除主要原因为排斥反应130 例（81.8%），次要原因为外科并发症13例（8.18%）。但该报道相对陈旧，不能反映我国目前的移植物丢失原因的现状；
（2）2000年以后，新型强力免疫抑制CNI类及霉酚酸酯类药物在国内不断应用，排斥反应的发生有所改善，但有时会带来过度免疫抑制，易诱发感染导致受者带功能死亡；
（3）2015年1月1日开始，尸体供肾在我国行业内正式取消，供肾来源换之以公民逝世后捐献为主，尤其是DCD供肾开展初期，很多新的原因会导致移植物丢失，比如供肾感染导致移植肾被迫切除、供肾质量不佳导致移植肾延迟回复，增加了感染几率，易发生移植肾带功能死亡。虽然感染仍是受者带功能死亡主要原因［10］。但是，非感染性因素主要包括两点：（1）受者基础病：如脑出血4例、急性心梗1例；
（2）手术或免疫抑制剂副作用：消化道出血2例、骨髓抑制1例、急性心衰1例和肺栓塞1例。
本研究还发现：受者移植物丢失原因在时间分布上有差异。排斥反应是移植物丢失主要原因（51.8%，70/135），但术后1年内，受者带功能死亡（47.8%，32/67）发生率高于排斥反应（29.9%，20/67）。此外，排斥反应、受者带功能死亡及外科并发症均主要发生在术后1年内；
但排斥反应在术后1年以后仍较多见，且在术后不同时间段分布比较均匀，而受者带功能死亡及外科并发症在术后1年以后很少发生。这在以往研究中是未见报道的，其临床意义在于：可以指导临床医师在防治受者移植物丢失时，对术后不同时间段受者可采取不同策略。比如，对于术后1年以内受者应重点提防带功能死亡，尤其是免疫力低下、基础病较多、老年受者，不宜过度抗排斥治疗导致受者死亡。而对于术后超过1年以上的受者可以适当加强抗排斥治疗，重点防止排斥反应发生。
综上所述，本研究进一步扩大了样本量，对我中心近20年来135例肾移植受者进行回顾性研究，得出了相对更加可靠、新颖的结论：（1）排斥反应仍是移植物丢失主要原因，和以往研究结论一致［2-5］；
（2）受者带功能死亡超过了外科并发症，成为移植物丢失的第2大原因；
并且在术后1年以内，受者带功能死亡是最主要的原因，和以往研究结论不同［2-5］；
（3）移植物丢失原因随着术后时间的变化而变化，这在以往是未见报道。可以看出，这些不同结论和新发现，其临床意义在于：（1）受者带功能死亡发生率的增加，提醒了我们临床医师对其要提高认识和加强预防；
（2）移植物丢失原因在术后时间分布上有差异，为临床上在不同时间段防治移植物丢失指明了方向。
此外，移植物丢失其他原因还有很多。比如，移植肾血管并发症，移植肾血管相关并发症包括肾动脉狭窄、肾动脉假性动脉瘤形成、肾动脉血栓形成或栓塞、肾静脉血栓形成及肾动静脉破裂等类型［11］。该并发症发生率低，但后果严重，往往导致移植肾丢失。其中，移植肾动脉狭窄是肾移植后最常见的血管并发症，占比为3%～23%，常发生于术后3个月～2年［11］。药物毒性，尤其是CNI类药物毒性。研究［12,13］已证实CNI类药物可以诱发慢性移植物纤维化，导致移植物丢失；
尽早地减少CNI类药物使用的剂量可以改善移植肾功能。本研究中CRΚP感染4例，因我院DCD开展初期，对该病认识不足，最终切除了移植肾。但随着后续经验的不断积累和文献报道［14,15］，头孢他啶-阿维巴坦联合碳青霉烯类药物联合治疗移植肾供体来源耐药肺炎克雷伯杆菌感染效果确切,且未见明显不良反应。因此，CRΚP感染导致移植肾切除，从目前来看，是可以避免的。本研究中还有2例受者因移植肾输尿管反复狭窄而发生移植肾失功。目前研究［16,17］显示开放手术或者腹腔镜手术均可以治愈移植肾输尿管狭窄；
本研究中还有1例受者因移植肾输尿管结石和1例受者因移植肾结石而发生移植肾失功。肾移植术后移植肾结石是一种相对少见的泌尿系统并发症,发病率为0.17%～1.80%［18］。内镜下手术可以治愈移植肾相关结石［19］。该4例患者由于依从性较差，最终治疗效果不佳。研究［20,21］显示，BΚVAN可以导致移植物丢失，但减少维持性免疫抑制剂使用、及抗病毒治疗是治疗BΚVAN的良好策略。本研究中，原发性无功能肾、受者原发肾病复发、急性肾衰等因素导致移植物丢失罕见，但有研究表明肾移植术后早期尤其是术后1 个月内移植物丢失主要因素为原发性移植肾无功能［22,23］。
总之，本研究进一步扩大样本量，对我中心近20年来135例肾移植受者进行回顾性研究，得出了相对更加可靠、新颖的结论：（1）排斥反应仍是移植物丢失主要原因，和以往研究结论一致［2-5］；
（2）受者带功能死亡超过了外科并发症，成为移植物丢失的第2大原因；
并且在术后1年以内，受者带功能死亡是最主要的原因，和以往研究结论不同［2-5］；
（3）移植物丢失原因随着术后时间的变化而变化，这在以往是未见报道。可以看出，这些不同结论和新发现，其临床意义在于：（1）受者带功能死亡发生率的增加，提醒了我们临床医师对其要提高认识和加强预防；
（2）移植物丢失原因在术后时间分布上有差异，为临床上在不同时间段防治移植物丢失指明了方向。