黄丽琴 张兆辉
武汉大学人民医院，湖北 武汉 430060
神经退行性疾病是一组具有不同临床表型和遗传病因的异质疾病。大多数神经退行性疾病是散发的，少数可以追溯到特定的基因突变。神经退行性疾病的机制至今仍未完全阐明，但大量证据表明兴奋性毒性是神经变性的基本机制。在所有神经退行性疾病中，以阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）最为常见。AD主要表现为进行性认知和记忆丧失，其特征性病理改变为β-淀粉样肽（Beta-amyloid peptide，Aβ）在细胞外沉积形成的老年斑、细胞内神经纤维缠结（nerve fiber tangles，NFTs）出现、胆碱能神经元缺失、广泛的神经元丢失以及胶质细胞增生［1-2］。研究发现特定大脑区域的突触谷氨酸受体调节破坏了谷氨酸信号，而这与AD患者早期认知缺陷密切相关［3］。
1.1 分布、生成及Glu/Gln 谷氨酸转运周期谷氨酸是哺乳动物大脑中最丰富的兴奋性神经递质，每千克中枢神经系统组织中含有5～10 mmol/L 的谷氨酸［4-7］，该水平比许多其他重要的神经递质，如多巴胺、血清素和去甲肾上腺素等高出1 000倍［8］。谷氨酸存在于中枢神经系统的多种类型细胞中，分布于包括细胞质和线粒体在内的许多亚细胞室［5］，并广泛参与中枢神经系统的多种功能和代谢过程［9-10］。
谷氨酸的产生和获得途径有两种。第一种是通过能量代谢由丙酮酸脱氢酶和星形胶质细胞特异性酶丙酮酸羧化酶的作用间接从葡萄糖和氨基酸衍生物中产生［11-12］。第二种是由星形胶质细胞通过谷氨酸再摄取从突触间隙中回收谷氨酸，然后通过谷氨酰胺合成酶转化为谷氨酰胺直接重新合成［5］。生理情况下，神经元内的谷氨酸主要储存在轴突的突触囊泡中，充分去极化后，谷氨酸通过突触钙内流从电压门控钙通道释放。谷氨酸释放导致突触谷氨酸浓度显著上升（1 000 倍）［5］，其进一步激活突触后谷氨酸受体，刺激Na+和Ca2+内流进入突触后神经元使细胞膜去极化，最终导致动作电位发生［5，13］。谷氨酸一旦释放就迅速被清除，其水平仅在12 ms 内达到1 mmol/L，然后迅速下降到纳摩尔水平［6］。突触间隙的谷氨酸未被及时清除将导致不良后果。首先，高浓度的谷氨酸持续存在于细胞外空间，在最初的信号发出后，谷氨酸将会持续刺激突触后受体，从而削弱对下一个到达信号的检测［6］；
其次，谷氨酸还可能激活附近的棘突和树突上的谷氨酸受体，在不该触发的地方触发活动，从而损害突触传递的时间和空间特异性［14-15］；
此外，突触外的谷氨酸受体激活将可能导致过多的Ca2+内流诱导信号级联，启动细胞死亡程序［6，16-17］。因此，维持大脑中谷氨酸神经传递对神经系统功能正常运行至关重要。
谷氨酸能在特定区域保持适宜浓度主要是通过神经元和星形胶质细胞之间的谷氨酸/谷氨酰胺（glutamate/glutamine，Glu/Gln）循环实现［18-19］，即从神经元释放的谷氨酸通过兴奋性氨基酸转运体从突触间隙被星形胶质细胞摄取，以防止过度的谷氨酸受体激活，然后被谷氨酰胺合成酶转化为谷氨酰胺，新合成的谷氨酰胺被运回突触前神经元后被谷氨酰胺酶转化为谷氨酸［18-20］。Glu/Gln循环的正常运行是神经系统内谷氨酸浓度保持稳定的重要保障。
1.2 谷氨酸转运体谷氨酸转运蛋白主要分为两大类，一类存在于细胞内将谷氨酸转运到突触囊泡的低亲和力转运体，即囊泡膜谷氨酸转运体（vesicular glutamate transporters，VGLUTs），另一类位于神经元和神经胶质细胞质膜上的高亲和力转运体，即兴奋性氨基酸转运体（excitatory amino acid transporters，EAATs）［6，21］。后者是Glu/Gln循环正常运行的关键［22］。
基于细菌谷氨酸转运体的晶体结构，EAATs有8个跨膜结构，1 个羧酸端和1 个氨基端，而且很可能是以三聚体形式存在［5，23］。正常情况下，EAATs摄取谷氨酸分子的同时将同向转运2 个或3 个Na+和1 个H+到细胞内，并同时将1 个K+泵出细胞外。EAATs通过利用Na+和K+的电化学梯度作为能量源来对抗细胞内外的谷氨酸浓度梯度，有效地在细胞内积累谷氨酸［5-6］，同时使得大脑细胞外谷氨酸浓度保持低微摩尔水平［20，24］。
EAATs 家族成员有5 个，即EAAT1-5，它们的氨基酸序列同源性为50%～60%［8］。啮齿类动物的EAAT1、EAAT2 和EAAT3 在其他研究中通常分别被称为谷氨酸-天冬氨酸转运体（glutamate-aspartic acid transporter，GLAST）、兴奋性氨基酸转运蛋白1（glutamate transporters 1，GLT-1）和兴奋性氨基酸载体1（excitatory amino acid carrier 1，EAAC1）［6］。5 个家族成员中，以EAAT1和EAAT2在人脑中的表达最多。一项使用无标记定量串联质谱来调查出生后人类脑组织的区域蛋白表达得研究证实了EAAT1 和EAAT2在所有采样区域中大量表达，包括小脑皮层、丘脑中背核、纹状体、杏仁核、海马、初级视觉皮层和背侧前额叶皮层［25］。EAAT1 和EAAT2 被称为星形胶质细胞谷氨酸转运体，因为它们是星形胶质细胞上仅存的EAAT亚型，主要分布于细小的星形细胞突起上而不是谷氨酸突触上［14，26-27］。其中EAAT2 是主要的谷氨酸转运体，约90%的谷氨酸转运由其介导［3，28］。此外，EAAT2 除在星形胶质细胞中表达外，在神经元特别是在海马和视网膜神经元上也有少量表达［27］。EAAT3和EAAT4是神经元转运体［5］。一般认为，EAAT3亚型仅存在神经元上［29］，定位于神经元树突棘而不是轴突终末，但也有证据表明它在少突胶质细胞上也有表达［30］。EAAT3在神经元中表达水平很低，即使是在表达水平最高的区域海马中，EAAT3 的 浓 度 也 仅 为0.013 mg/g［29］，比 同 区 域 的EAAT2水平低100倍，因此，它对谷氨酸清除的贡献可能很小［5］。EAAT4 的表达谱比EAAT3 更受限制，它主要在小脑的浦肯野细胞上表达，约占小脑分子层蛋白的0.2%［31］，比该区域占主导地位的EAAT1约少90%，与EAAT2 水平相似［32］。EAAT4 在星形胶质细胞上也可观察到［33］。EAAT5位于视网膜杆状双极细胞的突触末梢以及杆状和锥状光感受器上［31］，可能作为视网膜神经元中氯离子通道而不是谷氨酸转运体［34］。
1.3 谷氨酸受体谷氨酸受体是最丰富的兴奋性神经递质受体，在哺乳动物中枢神经系统中已识别出20 多种不同的谷氨酸受体，它们位于中枢神经系统的几乎所有区域的突触前和突触后神经元上［35］，谷氨酸通过多种受体蛋白参与介导大脑和脊髓中常见的兴奋性突触传递［36］。
谷氨酸受体主要分为两类：亲离子型受体（ionotropic glutamate receptors，iGluRs）和亲代谢型受体（metabotropic glutamate receptors，mGluRs）［37］。iGluRs 是配体门控离子通道，在哺乳动物的中枢神经系统中负责快速兴奋传递［20，35］。通过与突触前释放的谷氨酸结合，iGluRs 可以在毫秒级的时间尺度上将兴奋信号转导到突触后神经元上，而这个过程中将产生一种对大脑功能至关重要的突触电流来调节学习和记忆［35］。
iGluRs 可进一步分为N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-Methyl-D-Aspartate receptor，NMDAR）、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑烯丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）和红藻氨酸受体（kainate receptor，KAR）［35］。NMDAR 通常被认为是由两个甘氨酸结合的NR1 亚基和两个谷氨酸结合的NR2或NR3亚基组成的异四聚体，负责突触的传递和可塑性［2］。激活NMDAR的配体需要同时占据谷氨酸位点和辅助因子甘氨酸位点［38］。正常静息膜电位下，细胞外Mg2+通过与孔内的一个位点结合而阻断离子通道，使谷氨酸和甘氨酸的位点被占用［39］。Mg2+阻断诱导的通道具有电压依赖性，谷氨酸、甘氨酸等激动剂对NMDAR（尤其是NR1/NR2b 亚型）的过度刺激可诱导神经元去极化，Mg2+被挤出通道，Ca2+内流，细胞内钙负荷和分解代谢酶活性增加，从而引发一系列连锁反应，包括线粒体膜去极化、半胱天冬酶（cysteine aspartatespecific proteinase，caspase）活化、有毒氧和氮自由基的产生［40］，最终导致细胞凋亡或坏死。这种调节细胞兴奋性和生物化学的生物功能表明NMDAR 在兴奋性突触传递、可塑性和兴奋性毒性中发挥重要作用［41］。AMPAR 是突触后离子通道，由四个亚基（GluA1-4）组成，参与调节大脑中大多数快速兴奋性氨基酸神经递质［35］。AMPAR 主要介导钠内流［20］，而对外部Ca2+的渗透性较NMDAR 弱［35］，其对Ca2+的通透性与受体复合体中GluR2亚基的表达相关，GluR2的低表达时，AMPAR 对Ca2+的通透性高。有研究发现降低GluR2 水平或选择性阻断Ca2+渗透性时AMPAR 却被证明对神经变性有保护作用［42］，但具体机制尚不明确。KAR 由5 个亚基组成，即GluK1-5［36］，主要介导Na+内流［20］。
mGluRs 属于G 蛋白偶联受体家族，通过各种第二信使系统发出信号［43］。mGluRs家族可分为8个受体亚型（mGluR1-8）。根据各亚型的序列同源性、信号转导机制和药理特征，它们又被分为3 组［35］。I 组受体包括与Gq/G11 偶联的mGluR1 和mGluR5［44］，主要位于iGluRs附近的突触后致密区调节神经元的兴奋性［5］，在突触可塑性中起主要作用［45］。谷氨酸与Ⅰ组mGluRs 的结合可以激活两种主要信号通路［46］：（1）与Gα蛋白结合，激活磷脂酶C（phosphatidase C，PLC），从而诱导1，4，5-三磷酸肌醇（inositol 1，4，5-trisphosphate，IP3）和二酰基甘油的产生，IP3与IP3受体（IP3 receptor，IP3R）相互作用，导致内质网钙库释放Ca2+［35］；
（2）与Gα蛋白和瞬时受体电位通道3（transient receptor potential channel 3，TRPC3）介导的慢兴奋性突触后电位的形成有关［47］。而Ⅱ组亚型（mGluR2、3）和Ⅲ组亚型（mGluR4、6、7、8）主要通过与Gi/Go 结合来激活丝裂原激活的蛋白激酶和磷脂酰肌醇3-激酶通路，最终负责负向调节腺苷酸环化酶［44］。
1.4 兴奋性毒性谷氨酸兴奋毒性是指在病理条件下，突触前膜释放过量谷氨酸或谷氨酸再摄取功能受损导致细胞外谷氨酸浓度升高，神经元由于过度暴露于高浓度谷氨酸环境导致iGluRs 过度激活，从而引发钙缓冲功能的损害、自由基的产生、线粒体通透性转变和继发性兴奋性毒性，最终导致包括树突和细胞体在内的典型突触后结构的丧失造成神经元凋亡或坏死的过程［20］。急性兴奋性毒性被认为是由突触后膜的过度去极化介导的［48］。在谷氨酸和氧/葡萄糖剥夺诱导的神经毒性中观察到海马神经元的Na+-K+-Cl-共转运蛋白1（NKCC1）参与了细胞损伤的初始阶段，损伤主要由Na+和Cl-过量进入细胞导致，抑制NKCC1 活性或者清除细胞外Na+或CI-可使NMDAR介导的损伤减轻［37］。另一种观点认为，通过谷氨酸受体通道持续的Ca2+内流是神经细胞死亡的共同途径。过量谷氨酸增加细胞外Ca2+内流，导致线粒体和内质网等敏感细胞器中Ca2+浓度升高，从而激活多种pH 调节系统，如Na+-H+交换器（NHE），NHE活化导致Na+-Ca2+交换器活性降低，而抑制NHE被发现可减轻各种细胞缺血诱导的细胞死亡［49］。此外，阻断Ca2+从内质网到线粒体的流动也可以降低细胞对凋亡刺激的敏感性［50］。
有观点认为兴奋性毒性级联可分为三个阶段［5］。第一阶段细胞死亡途径始于短暂暴露于低浓度谷氨酸后NMDAR的激活。第二阶段涉及20%～30%的细胞死亡途径，该阶段具有氧化性谷氨酸毒性的特点，因为维生素E、I组代谢受体激动剂、caspase抑制剂、细胞外胱氨酸升高和细胞外谷氨酸去除可以特异性抑制该阶段［51］。第三阶段表现为氧化性谷氨酸毒性高于NMDAR激活所需的谷氨酸浓度，缺乏突触后谷氨酸受体的神经元也会在这一过程中被杀死，表明氧化性谷氨酸可能是兴奋性毒性级联的一部分，并且氧化性谷氨酸毒性可能比兴奋性毒性造成更大的损伤，这可能提供一种独立于iGluRs 的细胞死亡形式［5］。
谷氨酸信号的神经传递在学习和记忆中起着至关重要的作用，其异常代谢参与了多个神经退行性疾病的发病，其中包括AD。研究发现谷氨酸突触密集地分布在AD 的易感区域海马中，谷氨酸的稳态破坏能促进AD 神经病理特征的发展和认知功能下降［3］。甚至有学者认为，与NFTs 或Aβ负荷相比，AD 大脑中谷氨酸系统的变化与认知缺陷的关系更显著［52-54］。
2.1 谷氨酸转运体障碍AD 患者中谷氨酸循环在许多阶段存在缺陷，如谷氨酸摄取功能降低［55］。有学者在AD 患者早期大脑中发现GLT-1 的表达水平下调或活性显著降低［3，56］，而该现象已被证明与突触丧失和认知能力下降密切相关［3］。
在动物实验中，缺乏GLT-1 等位基因的小鼠与缺乏淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）的小鼠杂交后，小鼠出现加速的认知缺陷［52，57］。当一个缺乏GLT-1 等位基因的小鼠模型与表达APP和早老素（presenilin 1，PS1）突变的小鼠杂交时，谷氨酸转运异常导致的兴奋性神经递质清除障碍将造成小鼠Aβ生成增多和记忆障碍加速［55，58］。此外，研究发现，在表达APP 突变K670N 和M671L、PS1 突变M146V 和Tau P301L 突变的3 种转基因AD 小鼠中，GLT-1表达呈年龄依赖性强烈降低［3］，而使用β-内酰胺类抗生素头孢曲松治疗后，AD 小鼠GLT-1 活性恢复，且伴随Tau蛋白病理和淀粉样斑块减少［52］以及突触完整性恢复和认知障碍改善［3］。同时，在体外实验中，Aβ寡聚体和斑块前Aβ被证明可以降低培养的星形胶质细胞中的GLT-1 和GLAST［59］，减少谷氨酸摄取，从而导致兴奋性毒性［60］。以上研究结果表明谷氨酸转运功能障碍与AD 病理密切相关［59］，GLT-1 参与了AD的发病机制。除上述研究提及的GLT-1外，在AD 患者的大脑中，GLAST 和EAAC1 的摄取也发生了变化［61-62］，提示GLAST和EAAC1也可能参与AD的发病机制。
2.2 Aβ与谷氨酸稳态研究表明可溶性Aβ寡聚物可以通过影响谷氨酸转运体来减少神经元谷氨酸再摄取，最终诱导记忆功能障碍。实际上，Aβ还能通过诱导谷氨酸释放来增强突触外NMDARs（eNMDARs）的激活［63］。正常情况下，内源性Aβ可能增加微型兴奋性突触后电流（miniature excitatory postsynaptic current，mEPSC）频率，表明生理突触谷氨酸释放增加突触NMDAR（sNMDAR）激活［64］。在病理情况下，可溶性Aβ寡聚物可以通过与高Ca2+通透性的配体门控离子通道α7 烟碱乙酰胆碱受体（α7 nicotinic acetylcholine receptor，α7nAChR）高亲和力结合来诱导星形胶质细胞释放谷氨酸，使细胞外空间的谷氨酸的局部水平接近数十微摩尔［64］。释放的谷氨酸反过来激活eNMDARs，eNMDARs 的过度刺激使得mEPSC 频率迅速下降，并伴随一氧化氮产生、Tau 过度磷酸化和caspase-3 的激活，最终破坏突触可塑性和长时程增强（long-term potentiation，LTP），突触丧失［64］。
此外，Aβ的产生和NMDAR 活化之间还存在直接相互作用，即Aβ肽激活NMDAR或提高其敏感性，而NMDAR 的激活则增加Aβ的产生［65］。Aβ可以通过与海马神经元NMDAR亚单位GluN1和GluN2B结合［37］激活NMDAR，增加树突棘细胞内Ca2+调节，导致树突棘和突触密度降低，从而诱导早期突触功能障碍［64，66］。在Aβ诱导的动物模型中通过使用NMDARs拮抗剂可以逆转Aβ诱导的突触破坏［64］，进一步表明Aβ诱导的神经毒性模型中NMDARs 活性的改变在疾病的发病机制中的重要作用。
Aβ通过调节谷氨酸循环相关阶段最终导致突触丢失和认知功能下降的机制至今尚未阐明，可能的机制如下。首先，氧化应激是AD病理机制的一个组成部分，通过对海马神经元培养，研究发现Aβ可以通过激活NMDAR 介导ROS 的过度形成［67-68］，因此，NMDAR活性的异常和氧化应激在AD中可能具有双重损害作用。其次，有研究报道Aβ可以通过损害轴突运输来降低脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）信号，从而导致突触功能障碍［69］，阻断NMDARs 可防止Aβ诱导的BDNF 功能丧失［70］。此外，有研究发现Aβ寡聚物通过影响突触NMDARs 和mGluR5 的活性导致皮层和海马神经元过度激活，随后通过钙超载介导突触损伤［20，71］。钙超载来源可能是通过增加兰尼碱受体（ryanodine receptor，RYR）介导的内质网Ca2+渗漏［72］。RYR 依赖的Ca2+释放可能是通过AMPAR，NMDAR 和钙离子通道（voltage gated calcium channels，VGCCs）的Ca2+内流驱动，特别是在缺乏三磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3）受体的树突棘中。谷氨酸也可以通过激活mGluR1/5 和IP3/IP3R1 介导内质网Ca2+释放。无论是散发性AD患者的皮层中，还是在老年正常小鼠的海马中或是在家族性AD 转基因小鼠模型中，内质网钙超载都将导致基质相互作用分子2（stromal interaction molecule 2，STIM2）的表达代偿性下调，从而导致突触STIM2 依赖的钙池调控钙离子通道（store-operated Ca2+entry，SOCE）损伤以及钙调蛋白依赖的激酶活性降低，最终LTP 和长时程抑制（long-term depression，LTD）失衡，后者被促进，其结果是负责记忆存储的蘑菇棘的不稳定，而药理过表达STIM2 或抑制mGluR5 可挽救突触性SOCE，并防止APP基因敲入的海马神经元中蘑菇棘的丢失［75］。
2.3 Tau蛋白与谷氨酸稳态NFTs是AD的特征性病理改变，由Tau蛋白增加及过度磷酸化形成。研究认为Tau 蛋白磷酸化和再分布的增加可能是神经应激的常见反应。在细胞培养中ATP、谷氨酸、过氧化氢、血清剥夺和Aβ寡聚物处理都可以导致Tau 蛋白在树突中的定位错误，而该现象可能是由刺激因素介导Tau 蛋白过度磷酸化后从微管和细胞膜分离所触发。
Tau 蛋白磷酸化是其进入树突棘并损害转染鼠原代神经元的mEPSCs 所必需的。树突棘是突触可塑性的主要位点，谷氨酸受体可以调控棘突的形态可塑性，其中，NMDARs 调节新棘突的形成，AMPAR稳定已建立的棘突［54］，而树突棘内过度磷酸化的Tau蛋白积累则可以通过阻碍AMPAR和NMDAR的突触募集而导致早期突触功能障碍。此外，研究发现在原代神经元培养中过表达人Tau 蛋白及其一些N 端片段会导致NMDAR介导的caspase非依赖性细胞死亡，细胞死亡信号可能来源于谷氨酸介导的胞外含NR2B 亚基的NMDARs 的刺激，最终促进Tau 依赖的细胞死亡。因此，树突棘Tau 蛋白被认为介导了AD诱导的APP转基因小鼠的兴奋性毒性和记忆缺陷。
谷氨酸介导的兴奋性毒性参与许多类型的神经退行性疾病，但目前还没有安全有效的药物来预防兴奋性毒性。由于NMDARs的过度激活被认为是导致谷氨酸兴奋性毒性的主要因素，且相当多的间接证据支持谷氨酸NMDAR 在LTP 诱导中发挥关键作用的观点［65］，因此，阻断这些受体是预防兴奋性毒性的一种潜在策略。
NMDA拮抗剂，如MK801，与受体具有高度亲和性，可以抑制学习和LTP，然而，大多数NMDAR拮抗剂都是竞争性拮抗剂，可以影响大脑的生理功能，并有负面的不良反应。类似美金刚胺这样的非竞争性拮抗剂具有较低的受体亲和力和快速的电压依赖性通道畅通动力学，除直接作用于受体和转运体，还被认为具有潜在的神经保护特性，已在临床前研究中得到证实，并在AD和血管性痴呆（vascular dementia，VaD）的对症治疗中具有疗效［65］。
另一种预防兴奋性毒性的潜在方法是增强谷氨酸再摄取。在AD 中，异常的EAAT2 功能可以导致兴奋性毒性，而增加EAAT2 的表达可立即降低细胞外谷氨酸水平，防止神经元损伤，表明EAAT2的上调可能是一种潜在的预防神经兴奋性毒性的方法［5］。头孢曲松可通过转运体EAAT2/GLT1 刺激星形细胞谷氨酸摄取，从而改善兴奋毒性神经元死亡，具有潜在的抗兴奋性毒性作用。
AD是最常见的神经退行性疾病，以记忆丧失和认知障碍为主要临床表现，全球每年有超过500万人受到影响。关于AD 导致认知功能下降的机制一直未明确，而越来越多证据表明，兴奋性氨基酸谷氨酸稳态失调可能是AD 慢性神经退行性变的发病机制。谷氨酸的摄取和释放与AD 的特征性病理改变Aβ沉积病理及Tau 蛋白过度磷酸化密切相关，谷氨酸稳态失调将通过多途径诱导突触的损伤并最终导致认知功能下降。此外，已有相关药物被证明可通过改善谷氨酸稳态失调部分挽救AD 患者的认知功能，并已投入临床使用。然而，可使用的药物种类及疗效仍较局限，同时大部分药物研究还处于临床前阶段，疗效还需进一步验证。
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