许权威 倪 伟 李永强 施维群 王酥艺
1.杭州师范大学临床医学院(杭州，310002) 2.杭州师范大学附属医院 3.浙江中医药大学附属第二医院
结直肠癌(CRC)是全世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的全球肿瘤流行病统计数据(GLOBOCAN.2020)估计，2020年全球新发CRC病例约193万，排在常见恶性肿瘤的第3位，死亡病例约为93万，在恶性肿瘤死亡原因中排名第2位[1]。CRC的发病与遗传、生活习惯以及脂肪肝、超重、肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常等代谢因素有关。国内外大量研究显示非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)与CRC的发病风险增高相关。NAFLD的诊断标准包括有弥漫性肝细胞脂肪变的影像学或组织学证据，并排除乙醇(酒精)滥用等可以导致肝脂肪变的其他病因。其中“非酒精性”是指无过量饮酒史(男性饮酒折合乙醇量<30 g/d，女性<20 g/d)和其他可以导致脂肪肝的特定原因[2]。NAFLD的诊断采用排除过量饮酒和除外存在其他明确肝损伤因素的脂肪肝来诊断，并没有将超重、肥胖、高血压、糖尿病等代谢相关因素加入诊断标准之中，这使得发现NAFLD与CRC发病的相关性有一定的局限性。
2020 年，多个国家众多专家组成的国际专家小组发布了代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)新定义的国际专家共识声明，亚太地区肝病协会则提出全面又简便的MAFLD诊断标准：基于肝脏脂肪积聚(肝细胞脂肪变性)的组织学(肝活检)、影像学及血液生物标志物证据，同时合并以下3项条件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍，规定存在至少两项代谢异常风险因素者为代谢功能障碍[3]。新命名的MAFLD诊断标准包含了诸多与CRC发病相关的代谢性因素，且更加明确了代谢相关性因素如超重、肥胖、血糖异常、高血压、血脂异常等，采用了“肯定性”的诊断标准，而不再像NAFLD一样采用“排他式”的诊断，从而使MAFLD与CRC发病的相关性更加紧密而全面。
国内外有大量研究显示用于诊断MAFLD的脂肪肝、超重肥胖、2型糖尿病、代谢异常等相关因素都与肿瘤的发病(特别是CRC)存在着密切的联系。MAFLD患者中的超重肥胖患者存在的脂联素、瘦素等相关脂肪因子异常，2型糖尿病患者存在的胰岛素抵抗(IR)，代谢功能障碍患者中的高血压、血脂异常与超敏C反应蛋白(CRP)增高等导致的机体慢性炎症与氧化应激状态，以及脂肪肝患者中普遍存在的肠道菌群紊乱、炎症递质异常等相关因素都被研究发现与CRC的发生发展存在密切关系。
因此，与CRC发病相关的诸多危险因素都包括在MAFLD诊断标准中，使得MAFLD与CRC发病的相关性更加紧密和全面，相信随着MAFLD新命名的出现，会为CRC的发病机制、预防筛查、诊断治疗、预后判断等相关研究提供帮助。
NAFLD目前是全球第一大慢性肝脏病[4]。关于NAFLD和CRC之间的发病机制存在许多的假说，临床主要依据IR、炎症递质、脂肪细胞因子和肠道菌群失调等方面进行研究。推测NAFLD及其相关结直肠腺瘤和CRC的共同发病机制可能是高脂肪、高热量、低纤维素的饮食习惯导致肥胖、IR、糖脂代谢障碍以及慢性低度炎症状态[5]。肝脏脂质和细胞内应激可以导致炎症因子的激活，抗炎因子水平降低和炎症因子循环水平升高是NAFLD的后果。众多学者认为系统性的慢性低度炎症状态正是这种机制导致的，是NAFLD的重要发病机制[6]。
肥胖是MAFLD的主要诊断标准之一。既往多个研究显示，肥胖是CRC的一个明确风险因素。肥胖的特征是脂肪组织产生多种生物活性物质，我们统称为脂肪因子。与其他脂肪因子不同，脂联素(APN)在肥胖患者中水平降低。具有抗炎、胰岛素增敏、降低血糖、抑制动脉粥样硬化、抑制细胞增殖等效应的APN，是白色脂肪组织分泌的蛋白质之一，其缺失与包括CRC在内的几种肥胖相关恶性肿瘤有关[7]。目前多数研究认为APN抵抗CRC的机制包括APN的促凋亡和抗增殖效应的直接性作用以及APN改善IR和高胰岛素血症、抑制肿瘤血管形成、抑制炎症诱导的原癌基因(如Kras基因等)突变等的间接性作用。Saxena等[7]研究认为，APN缺乏导致炎症诱导的结肠癌，APN可能通过调节参与慢性炎症和肿瘤发生的基因，对预防CRC的发生发展发挥重要作用。肥胖患者中还存在一种叫做瘦素的细胞因子，大量实验证明它能够促进癌细胞的生长[8]。而APN水平显著下降和瘦素水平显著提高是多数肥胖患者体内的共同特征。
脂肪组织还会产生大量细胞因子，白细胞介素-6(IL-6)就是其中之一，它可以增加血压并刺激肝脏产生超敏CRP,CRP是一种炎症标志物[9]。IL-6的过度表达已被证明可抑制癌细胞凋亡，刺激血管生成，并在耐药性中发挥作用，导致肿瘤进展[10]。
导致IR发生的重要因素就是肥胖，尤其是腹型肥胖。既往研究提示肥胖可以引起IR，而IR又会导致胰岛素水平升高(高胰岛素血症)进而降低血浆及组织中胰岛素样生长因子结合蛋白(TGFBPs)水平，从而导致胰岛素样生长因子1(IGF-1)活性增加；
另一方面高胰岛素血症通过正性调节肝脏生长激素受体(GHR)促进IGF-1的合成[11]，而IGF-1作为体内重要的促进有丝分裂的因子之一，其与组织中的IGF-1受体结合后，通过酪氨酸激酶途径启动一系列反应，进而促进结肠上皮细胞异常的增殖分化，并抑制其凋亡[12]。越来越多的证据表明，IGFBP3还可不依赖IGFs直接抑制细胞的增殖，促进细胞凋亡。胰岛素-IGF-I-IGFBPs轴通过上述各种途径影响肠上皮的增殖、凋亡与分化，直至CRC的发生。
2型糖尿病也是MAFLD的主要诊断标准之一。根据国内外流行病学研究提示，2型糖尿病增加CRC发病的风险。Le Marchand等[13]研究发现，糖尿病病程9年以上者CRC发病风险最高。曾春平等[14]研究发现，病程超过5年并低于20年的患者CRC发病风险显著上升；
但是一旦病程超过20年，其CRC发生风险反而会下降，与非糖尿病者差异无统计学意义。这可能是随着糖尿病病程的进展，胰岛β细胞分泌功能下降，血胰岛素水平下降有关。
目前暂不清楚2型糖尿病是通过具体何种机制增加CRC患病风险的，推测可能有如下发病机制：①机体长期处于高血糖状态会引起毛细血管通透性下降，进而使有氧代谢酶系统遭受损害，最终导致细胞从有氧代谢转变到以无氧糖酵解为主。正常机体细胞为适应这种高血糖环境而发生了恶性转化，成为拥有更强糖酵解能力的肿瘤细胞[15]，这种高糖的状态又为肿瘤细胞的生长提供了大量的能量。肿瘤细胞通过无氧糖酵解途径产生大量的乳酸，乳酸的大量堆积又降低了细胞间基质的酸碱度，导致组织内正常细胞的死亡并增加胶原酶活性，促使肿瘤细胞发生迁移[16]。②免疫系统损害：张秋玲等[17]研究发现，2型糖尿病患者存在以CD4+水平、NK细胞活性和CD4+/CD8+比值降低为特征的细胞免疫缺陷，宿主免疫系统的损伤使发生恶性转化的肿瘤细胞得以存活，从而导致肿瘤的发生。③氧化应激与慢性炎症：糖尿病会导致相关代谢因素的异常，在代谢调控能力较差的情况下，可以使氧化应激增加进而引起炎症效应的持续存在。Fedefico等[18]研究发现高浓度自由基和抗氧化剂能产生活性氧簇，它可使细胞DNA遭受损害，也能与蛋白质和脂质发生化学反应形成衍生物，通过改变细胞内环境稳态进而促进肿瘤的发生发展。机体线粒体的功能存在障碍会导致能量供应缺乏并使机体内产生大量活性氧簇。④胃肠蠕动功能存在障碍：糖尿病并发自主神经病变，胃肠道蠕动功能减退，肠道排空延迟，导致肠道细胞与肠道内致癌物质长时间接触，在某些致癌物质的长期作用下，肠道细胞易发生恶变，使CRC的发病危险增加[19]。⑤与肥胖相似，2型糖尿病患者也普遍存在IR，导致高胰岛素血症通过胰岛素-IGF-I-IGFBPs轴影响肠上皮的增殖、凋亡与分化，乃至CRC的发生。
新命名的MAFLD将脂肪肝合并代谢功能障碍作为诊断标准之一，规定存在至少两项代谢异常风险因素者为代谢功能障碍。其中代谢功能障碍包括以下条件：①亚洲人男性和女性腰围分别≥90 cm和80 cm；
②血压≥130/85 mmHg或接受降血压药物治疗；
③甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L或接受降血脂药物治疗；
④男性和女性血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)分别<1.0和1.3 mmol/L或接受调脂药物治疗；
⑤糖尿病前期:空腹血糖5.6～6.9 mmol/L或餐后2 h血糖7.8～11.0 mmol/L或糖化血红蛋白为5.7%～6.4%；
⑥稳态模型评估胰岛素抵抗指数≥2.5；
⑦血液超敏C反应蛋白>2 mg/L[20]。
5.1 高血压与CRC 流行病学研究表明，高血压可能增加CRC的风险[21]。目前高血压是通过某种机制与肿瘤相关，还是高血压本身就是一种致癌的疾病状态尚不清楚。
高血压患者血浆中血管内皮生长因子(VEGF)水平显著增高，VEGF是一种促血管内皮细胞生长因子，具有增加血管通透性、细胞外基质变性、促进血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用,与高血压所致的内皮损伤及小血管生成异常密切相关。VEGF在肿瘤的生成中发挥着关键的作用，是诱导肿瘤新血管生成能力的中心激素[22，23]。另外还有一些研究表明，导致高血压的关键激素血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)也会刺激VEGF的生成[24]。因此推测高血压患者AngⅡ水平上升，导致VEGF生成增加，最终通过上述途径参与肿瘤的发生。近年来也有针对VEGF的靶向治疗药物在抗肿瘤治疗中发挥着至关重要的作用[25]。
高血压参与肿瘤发生的途径可能包括诱发和加重动脉壁的氧化应激和炎症反应[26]。在与高血压相关的病理生理学疾病中，氧化应激水平的升高被认为在CRC的发生发展中尤为重要[27]。氧化应激导致机体内氧化与抗氧化作用处于一种失衡的状态，更倾向于氧化，并产生大量中间产物，可导致DNA损伤，从而产生与CRC发病有关的突变[28]。动物实验显示[29]，高血压和非糖尿病大鼠、高血压和糖尿病大鼠中尿8-OHdG和血清d-ROM水平显著升高,这与氧化应激增加有关[30]。同时，它们也降低了结肠上皮中编码抗氧化酶的GPx和CAT mRNA水平，进一步导致了DNA损伤，乃至CRC的发生。除了氧化应激之外，慢性炎症的诱导也被认为在肥胖、糖尿病和高血压相关的CRC发生中起着关键作用[31]。动物实验显示，高血压和非糖尿病大鼠结肠上皮TNF-αmRNA表达和血清COX-2表达水平均显著升高[29]，而TNF-α和COX-2的失调在刺激结直肠肿瘤生长和癌变过程中发挥关键作用[31，32]。
高血压可通过血管紧张素等相关作用机制引起交感神经兴奋，使肠上皮屏障的通透性增加，引起肠道炎症反应及菌群紊乱[33]。国内外研究显示在CRC患者中肠道微生态普遍存在菌群紊乱的特点，与正常人群的菌群构成和比例存在着明显差异[34]，提示CRC发病的一系列过程与肠道菌群紊乱密切相关。
5.2 血脂异常与CRC MAFLD将血脂中的TG升高和HDL降低纳入到诊断标准之中。一项欧洲多国协作研究表明，血清TG升高与男性CRC发生风险有关[35]。于珍珍等[36]的一项回顾性研究发现,高TG、低HDL、低血钙与结直肠肿瘤的发病具有相关性，TG可能具有促进作用，而HDL和血钙可能具有保护作用。但是目前血脂与CRC的具体发病机制尚不清楚，可能与以下方面有关：①HDL具有抗氧化和抗慢性炎症的作用，对CRC的发生发展起抑制作用[37，38]，HDL水平降低可能会导致CRC发生。②高TG血症损伤DNA并促进细胞增殖分裂的途径可能是诱导胰岛素抵抗、使活性氧簇产生增加，从而导致恶性肿瘤的发生[39]。
5.3 CRP与CRC MAFLD诊断中将CRP也纳入到代谢功能障碍之中。CRP作为炎症标记物之一，炎症在恶性肿瘤发生发展中的作用已经得到了广泛的认可，炎症可能通过各种途径增加活性氧的产生、促进微血管的生成、使细胞增殖增加并减少细胞凋亡等最终导致肿瘤的发病[40]。Nimptsch等[41]研究中，利用多个CRP基因变异检测CRP与结肠癌风险之间的相关性时发现，rs1205、rs3093077基因型与CRP浓度密切相关，这个研究也证实了CRP水平的升高可能直接导致CRC的发病。
既往采用“排他式”的方法来诊断NAFLD，NAFLD作为代谢综合征的肝脏表现，二者常常同时发生，但是以往并没有严格区分NAFLD和代谢综合征之间的关系，所以到底是代谢综合征本身促进CRC的发生发展，还是NAFLD促进CRC的发病，目前没有明确的定论。传统定义的NAFLD存在着诸多的局限，研究NAFLD与CRC相关的发病机制也比较局限，这种疾病定义在一定程度上影响了CRC的预防、早期筛查、患者的管理以及药物的研发。
新命名的MAFLD的定义和诊断标准的提出是一个积极的改变，它更能正确阐述疾病的病理生理学特征，认识到代谢功能障碍对双重病因患者的重要影响。MAFLD明确将脂肪肝合并超重/肥胖、2型糖尿病和代谢综合征之一纳入诊断标准，将IR与CRP升高也列入代谢综合征的诊断中，提升了代谢因素在MAFLD诊断中的地位。在新定义的MAFLD中，脂肪肝合并代谢相关因素与CRC发病的关系脉络更加清晰和全面。MAFLD与CRC的发病关联因素就明确包含了脂肪肝、IR、慢性炎症、血脂异常、肥胖和2型糖尿病等代谢相关因素，为后续研究MAFLD与CRC的共同发病机制、病理生理以及药物的研发提供更重要的依据。
总之，新命名的MAFLD与CRC的发生在代谢相关因素的联系更加紧密，应考虑MAFLD各风险因素纳入CRC的常规筛查及治疗后复查的参考指标，并通过肿瘤科、肝病科、消化科、肛肠科、内分泌科、代谢病中心等多学科的协作，使CRC的健康宣教、预防、早期筛查、诊断、治疗及预后评估更加科学合理。
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