李智智，姜媛，路小伟，白呦呦，郭婕，李华，王强，，3*（. 陕西中医药大学，陕西 咸阳7046；
. 陕西省针药结合重点实验室，陕西 咸阳 7046；
3. 咸阳市神经生物学（针灸）重点实验室，陕西 咸阳 7046）
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种慢性神经退行性疾病，临床中以运动迟缓、肌强直、静息性震颤和步态姿势不稳为主要表现。据报道全世界的PD患者已经超600万例，预计到2030年我国的PD患者将占全球的一半[1]，且该病越来越趋于年轻化[2]。据调查显示PD患者从确诊到生命结束可长达10余年，可见其长期治疗的必要性[3]。在运动症状出现前，PD的退行性病变过程就已经开始了，在此期间，及早地对临床症状进行干预和治疗，可以有效保护多巴胺能神经元，而达到预防和延缓PD进展的作用[4-6]。对于PD呈现长期性且退行性加重的性质，临床分期的管理治疗显得尤为必要。根据最新中医临床诊疗专家共识[7]建议，PD可分早、中、晚三期治疗，参考 Hoehn-Yahr 分级和患者生活自理能力将早期PD定义为Hoehn-Yahr分级1～2级，中期为Hoehn-Yahr 分级3～4级，晚期为Hoehn-Yahr分级 5 级，并建议在疾病早期以单纯中医药治疗为主，到疾病中晚期时中西医结合治疗。
中医药在临床中分期治疗PD的优势早已凸显。早期或超早期的PD患者临床症状较轻，且主要以非运动症状为主，而中医药在改善早期PD非运动症状有显著的优势[8]，能弥补西医抗PD药物只能控制运动症状不能改善非运动症状的缺陷[9]，因此中医药的重要性在早期PD的治疗中意义重大。随着疾病进展，患者的各项临床症状加重，运动症状也逐渐显现，此时则需要中西医结合治疗达到增效减毒、保护神经的目的[10]。因此，中医药需全程参与PD的治疗。现将各大医家分期治疗 PD 经验及用药特点总结如下。
1.1 赵国华教授治疗PD经验
根据改良后Hoehn-Yahr分期，PD治疗可分早、中、晚三期治疗[11-12]。赵国华教授认为早期PD患者各项临床症状轻、患病时间短，尚可正常生活工作，临床多以肝郁脾滞、筋脉失养多见，方选逍遥散疏肝柔筋以治标，归脾汤健脾益气以治本。中期PD患者症状加重，临床以本虚标实多见，本虚为肝脾肾三脏亏虚，标实为痰瘀阻络，方首选柴胡舒肝散合温胆汤加减健脾豁痰、活血化瘀，后以通窍活血汤合左归饮加减活血通窍、滋补肝肾；
又因中期PD患者已经出现了明显的运动障碍，中医药在改善运动障碍方面起效慢、针对性差，因此需介入起效快、针对性强的西医抗PD药物控制患者的运动症状。常用的西医抗PD药物有左旋多巴、多巴胺受体激动剂、抗胆碱能。晚期PD患者已经丧失自主生活能力，患者精血、阴阳虚损至极，又因久病折磨产生一系列的心理障碍以及耐药性等问题，错综复杂，因此治疗需从多途径综合考虑，以中医药大补阴丸、虎潜丸、海马补肾丸等补益精血的同时配以西医抗PD药物控释剂等增加患者血药浓度，治疗的同时还需考虑对患者的心理辅导，对于提高临床疗效以及患者生存质量非常重要。
1.2 何建成教授治疗PD经验
根据改良Hoehn-Yahr分级量表结合临床经验对PD进行分期[13-14]。何建成教授认为早期患者多以虚、瘀为见，临床症状较轻以非运动症状为主，治疗首当补虚养阴、活血化瘀，药选党参、黄芪、山药、熟地等补虚养阴，同时辅以当归、丹参、赤芍等活血化瘀。中期患者虚实夹杂，虚为气阴两虚，实为血瘀、痰热，且临床各种症状逐渐加重，治疗当以中西结合，在左旋多巴控制运动症状的同时配以中药减轻毒性，药用阿胶、龟板、党参、黄芪、西洋参等补气养阴，并辅以全蝎、蜈蚣、鳖甲、水蛭等解毒散结、活血通瘀。晚期患者气血阴阳俱虚，且久病入络，加左旋多巴类制剂的毒副作用开始显现，病情进一步加重，治疗应补虚养阴、减毒祛瘀。针对“虚损”可选党参、黄芪、西洋参、阿胶、熟地等，针对“瘀毒”则用全蝎、水蛭、穿山甲、川芎等。且治疗时注重调肝的同时当不忘健脾理气，再综合考虑患者的心理障碍多途径治疗，临床疗效显著。
1.3 丁氏学派治疗PD经验
丁氏学派结合改良Hoehn-Yahr分级量表从脾分期论治PD在临床中取得了较好疗效[15]，认为早期患者各种临床症状不明显，中医辨证为脾虚夹瘀，治疗可以健脾除湿理气通窍之法，可用PDⅠ期方加减；
中期一些运动症状开始凸显，辨证为脾肾阳虚、湿阻中焦、肝郁气滞、治疗以健脾升阳、平肝止颤、行气通便为主，以Ⅱ期方加减治疗；
晚期患者各项临床症状加重，舌像多见胖大或有瘀斑，脉沉涩或沉弦，以健脾除湿、补肾温阳为法，使用Ⅲ期方加减治疗。丁氏学派认为不论是在PD的哪个阶段，对患者的肠道菌群进行调节，都可能给PD的治疗带来新的契机。
1.4 鲍远程教授治疗PD经验
鲍远程教授认为PD病机为本虚标实，治疗时应各有侧重，应当分期与分型相结合治疗[16]。早期患者的临床症状较轻，病程为1年以内，此期患者临床以痰热动风和血瘀动风常见，治疗应化痰、祛瘀、熄风，在祛邪的同时当不忘固本，自创抗震止痉胶囊用于早期的治疗。中期PD患者一般病程在3年以上，此期患者临床多以脾气亏虚、肝肾不足，治疗应阴阳并补、肝肾同治，以定振丸、大定风珠、二仙汤为基础组方补益气血，调和肝肾，其又针对不同病机加行气、敛汗、通下、化痰、行瘀之品佐以治疗，大大降低了西医抗PD药物产生的不良反应。晚期患者病程多在7年以上，自主生活困难，各项临床症状严重，此期患者多为脾肾阴阳两虚，兼以痰浊、血瘀阻滞窍脉，治疗以地黄饮子为基础方阴阳双补，并佐以水蛭、全蝎、钩藤、白豆蔻等破血逐瘀、搜风通络。此外，在临证用药的同时兼以砂仁、白术、鸡内金等顾护脾胃，使气血生化有源而延缓五脏衰退。最后考虑PD病程日久、病机复杂，治疗需循序渐进，可以将汤剂改为丸剂便于长期服用。
1.5 马云枝教授治疗PD经验
马云枝教授其主张在疾病发展的不同时期，治疗当审证求因，权衡主次，处方用药需以平和为贵[17]。早期患者病情较轻，以肝肾亏虚或肝阳上亢多见，治疗应滋水涵木，自制熄风定颤丸来补益肝肾、平肝熄风。中期患者病情加重，临床常见患者肌肤甲错、唇甲舌质紫暗，脉沉细涩，辨为瘀阻脉络，治以活血通络、逐瘀为法，方用血府逐瘀汤为主加减治疗，又因中药在运动障碍方面起效慢，需配合西药普拉克索、金刚烷胺、多巴丝肼片等对症治疗。晚期病情加重，临床表现复杂多变，此时应多途径治疗，方用归脾汤或八珍汤加减治疗。马云枝教授认为运用中医药分期辨证治疗不仅可以延缓疾病进展，减少西药不良反应，一些患者在停用西药的情况下甚至可以继续保持良好的生活质量。
1.6 最新PD中医临床诊疗专家共识
PD中医临床诊疗专家共识将PD命名为颤拘病[7]，并确定了5个基本证型：阴血亏虚，筋失濡养证；
阴血亏虚，肝风内动证；
少阳气郁，痰火内扰证；
中气亏虚，肝风内动证；
阴损及阳，阴阳两虚证。且认为早期治疗主要以滋阴养血或滋阴养血熄风为主，针对阴血亏虚，筋失濡养，强推荐连梅四物汤加减治疗（Ⅰb级）；
针对阴血亏虚，肝风内动，强推荐滋阴熄风汤加减治疗（Ⅰb级）。中期则以补养气血，活血熄风为主，针对中气亏虚，肝风内动，推荐补中益气汤加减治疗（Ⅴ级）。到了晚期需阴阳双补，活血熄风，强推荐地黄饮子加减治疗（Ⅰa级）。并建议早期单纯使用中医药治疗，等到疾病中晚期则采用中西医结合治疗，为后续指导临床分期治疗和诊断PD奠定了客观基础。
启动症状治疗药物，提高脑内多巴胺浓度或刺激多巴胺受体，仍然是治疗运动症状的主要方法。针对早期PD患者出现的运动症状可用西医抗PD药物对症治疗，但由于这些药物均未被证明具有神经保护或调节疾病的作用，因此无需在所有患者确诊时开始治疗[18]。随着疾病的发展及运动症状的出现，此时则可在“剂量滴定”的原则下缓缓加入西医抗PD药物，力求用最小的剂量达到满意的临床治疗效果。
2.1 早期PD治疗
2.1.1 左旋多巴 此药在开始使用的3～5年内有较好的治疗效果，长期服用会出现“开关现象”和“左旋多巴恐惧症”等不良反应。根据文献[19]报道，服用左旋多巴的PD患者在4～6年后发生运动并发症的风险为40%，平均发病时间估计为6.5年[19]。年轻患者应尽量推迟使用，老年患者可早期从小剂量开始，推荐初始剂量小于400 mg，有助于减少运动并发症的发生[20]。
2.1.2 多巴胺受体激动剂DAs 包括麦角和非麦角衍生激动剂。普拉克索、罗匹尼罗和透皮罗替戈汀是常用于PD的3种非麦角衍生激动剂，并已被证明对疾病早期患者作为单一疗法有效，但常常会引起日间嗜睡、直立性低血压、神经精神疾病等不良反应[21]。麦角衍生的DAs，如溴隐亭、卡麦角林、培高利特等，由于其可以导致纤维化以及瓣膜性心脏病，大多地区已经减少了使用[22]。有研究表明DAs与冲动控制障碍（ICDs）相关，如病理性赌博、强迫性性行为或强迫性购买，这也是与左旋多巴相比最显著的不良反应[23]。70岁以上的患者因耐受性差应避免使用DAs，又因DAs可导致催乳素浓度降低，所以哺乳期的妇女也禁用这些药物。年龄较小的PD患者对DAs有更好的耐受性，因此可替代左旋多巴成为一线药物，但其改善运动症状的效果不如左旋多巴。
2.1.3 单胺氧化酶（MAO-B）抑制剂 包括司来吉兰、雷沙吉兰两种，两者都被临床验证有效。在日本一项为期12周的Ⅲ期对照试验研究表明，司来吉兰用于早期PD患者单独给药能明显降低统一帕金森病评定量表（UPDRS）的第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ部分评分，且患者耐受性良好临床疗效可靠，推荐每日剂量2.5～5 mg，为防止引起失眠需早晨或中午服用[24]。中国一项为期26周的随机、双盲临床试验研究表明雷沙吉兰单药治疗中国早期PD患者可显著降低UPDRS第Ⅰ部评分，且对UPDRSⅡ、Ⅲ部分以及反映参与者自身健康状况感知的EQ-5D视觉模拟量表（VAS）评分也有所改善，一日只需1 mg，安全且耐受性良好[25]。有研究表明在PD早期使用MAO-B抑制剂还可以保护神经，延缓疾病进展[26]。
2.1.4 抗胆碱能药物 研究表明抗胆碱能药物可能对伴震颤和僵硬的PD患者有一定的治疗作用，其可能机制是通过抑制纹状体对多巴胺的重吸收和储存[27]。常用的药物有苯海索、苯扎托品，推荐剂量为1～2 mg tid，狭角型青光眼或前列腺肥大的患者禁用，由于其可以导致记忆和认知功能减退，故仅限于认知完整的年轻患者使用。
2.1.5 金刚烷胺 金刚烷胺可能的药理机制是促进神经末梢释放多巴胺且减少多巴胺的再摄取，对伴有强直、少动、震颤的PD患者疗效明显，尤其是处于早期阶段的患者[28]。最新研究表明通过对PD患者的静脉重复给药，能快速缓解运动症状并有效控制非自主运动的发生[29]。推荐剂量为100 mg bid，16：00前给药以免引起失眠。不良反应可能会引起视觉幻觉、足踝水肿和网状青斑。
2.1.6 腺苷 其主要在基底神经节中发挥作用，作为治疗 PD 的新手段，腺苷A2A 拮抗剂药物也是美国FDA在过去20年中批准的第一种用于PD治疗的非多巴胺能药物[30]。其早已在日本被临床上验证作为单药治疗早期PD安全有效且耐受性良好，但却不能改善运动症状[31]，目前主要用来辅助左旋多巴和脱羧酶抑制剂减短“关”期[32]。
2.2 中晚期PD治疗
运动波动和异动症是中晚期PD患者经常出现的运动症状，都是因为疾病进展发展而来或是因为长期服用西医抗PD药物产生的不良反应。此期常常需要三四个药联合使用进行治疗，或者选择免疫疗法、基因疗法、手术治疗等多途径综合治疗。
2.2.1 运动波动的治疗 运动波动主要包括剂末恶化、“开关现象”、冻结步态。剂末恶化是指在下次服药之前PD的运动症状会恶化，针对剂末现象，可通过缩短左旋多巴的用药间隔进行多次给药解决，改变左旋多巴释放形式来延长药效。临床中可通过添加儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂延长左旋多巴的半衰期是一种有效解决剂末现象的方法[33]，或者通过增加多巴胺受体激动剂及用量、加用MAO-B抑制剂、金刚烷胺等辅助药物来减少左旋多巴高峰血药浓度。“开关现象”是指随着疾病的进展产生的急剧的不规则运动症状的改善（开）或加剧（关），目前没有很好的治疗方法。美国一项研究表明一种注射用的DR激动剂阿朴吗啡能够显著改善“关”的症状，在短时间内就可以改善运动症状，但是肾功能不全的患者应小剂量使用[34]。冻结步态分为“开期”和“关期”冻结，表现为患者在启动行走时突然出现下肢的运动阻滞。开期冻结可通过减少左旋多巴的用量，增加MAO-B抑制剂、多巴胺受体激动剂治疗。关期冻结治疗则与之相反，需增加左旋多巴的剂量或其他多巴胺能药物[35]。
2.2.2 异动症的治疗 异动症主要包括剂峰异动症、双相异动症和“关”期肌张力障碍[36]。剂峰异动症的出现主要是由于左旋多巴血药浓度高峰期间继续给患者用药而引起，一般在用药后2 h内出现。较轻的异动症不需要特殊治疗，对于严重的异动症可选择多次左旋多巴给药，对于不能接受降低药物剂量治疗的患者，可选择辅助抗异动症的药物控制减少剂量而带来的其他运动症状。普拉克索在一项临床试验研究被证明可减轻异动症[37]。多项研究表明金刚烷胺也可以减少剂峰异动产生的运动障碍，已经作为美国抗异动症的基础用药[38-39]。双向异动症的出现是由于患者脑内的左旋多巴血药浓度不稳定一般发生在上升或下降时，这种情况比较少见。治疗可通过多次给予左旋多巴治疗，或可用半衰期较长的缓释剂型的抗PD药物。“关”期肌张力障碍是指左旋多巴血药浓度下降至低谷而导致机体出现一系列的问题。临床治疗可通过睡前服用左旋多巴控释剂或者长效多巴胺受体激动剂治疗，亦可晨起嚼服左旋多巴。而对于由左旋多巴水平上升或下降引起的肌张力障碍，可通过较高剂量的左旋多巴或经皮注射阿朴吗啡治疗，可能取得疗效[40]。
3.1 早期PD治疗
中西医药物结合治疗在临床中早已运用于PD的各个阶段且证实疗效显著。王开达[41]在升阳益胃冲剂治疗早期PD患者的临床试验观察中，将符合纳入标准的60例早期PD患者随机分为美多芭（多巴丝肼片）、吡贝地尔缓释片、盐酸普拉克索片等基础西药联合升阳益胃冲剂对照治疗，分别于治疗开始前及治疗14 d后、28 d后观察UPDRS（Ⅰ&Ⅱ&Ⅲ）、帕金森病非运动症状评价量表（NMSS）、疲劳严重度量表（FSS），结果发现中西结合治疗组在改善PD早期患者的某些非运动症状（疲劳、认知、睡眠、抑郁、焦虑、便秘等）都显著优于单纯西药组。升阳益胃冲剂通过发挥其多靶点、多通路的协同作用而达到综合的治疗效果，临床疗效十分显著。高甜[42]在治疗早中期气血亏虚型PD患者中，采用多巴丝肼片联合八珍汤治疗，3个月后观察发现中西医联合用药组的UPDRS（Ⅱ、Ⅲ）量表评分、帕金森病生活质量量表（PDQ-39）评分都明显低于单纯西药组，且治疗的总有效率明显高于西药组（90.00%vs66.67%）。八珍汤加减治疗PD气血亏虚型患者，不仅可明显改善PD患者的运动症状和非运动症状，提高患者生活质量，而且还可以减少多巴丝肼片的用量，从而最大程度地降低毒副作用。
3.2 中晚期PD治疗
张朝贵等[43]在治疗43例有“开”“关”现象的晚期PD患者中，采用多巴丝肼片联合补肾通络胶囊治疗，观察治疗后的4、8、12周患者的开关期时间、Webster评分、治疗的总有效率，各项结果显示中西医结合治疗都优于单纯西医治疗。郑太昌等[44]在治疗70例肝肾阴虚型异动症的PD患者中，采用多巴丝肼片、吡贝地尔联合熄风定颤汤治疗，治疗28 d后，中西医结合治疗在日常活动积分、异动症积分、运动功能积分都优于单纯西药组，且以77.14%的治疗有效率明显高于单纯西药组的34.28%。中西医结合治疗PD较单纯的西药治疗对各期的PD患者更具有优势，在改善运动症状、非运动症状及各种并发症等方面都明显优于单纯西药治疗，且通过中医药的配合使用大大地降低了西医抗PD药物的用量，不同程度地减少了毒副作用。
针灸作为治疗PD的辅助疗法在临床中也被广泛应用。兰思杨等[45]运用金针王乐亭经验方配合火针治疗符合纳入标准的17例PD患者，在继续服用之前的西药配合针刺连续治疗12周，观察UPDRS评分和PDQ-39评分，发现配合针刺治疗的患者明显低于单纯西药治疗的患者，且治疗的总有效率为94.1%。董勤建等[46]运用头电针联合多巴丝肼片治疗PD患者睡眠障碍，将符合纳入标准的72例患者随机分为单纯多巴丝肼片治疗的对照组和多巴丝肼片配合头电针的治疗组，在治疗30 d后观察患者Webster运动症状评分和帕金森病睡眠量表（PDSS）睡眠评分，结果显示两组的Webster评分和PDSS评分均明显改善且治疗组优于对照组。邱丽蓉等[47]对患有PD异动症的患者用西药联合针刺治疗取得了较好疗效，治疗首先停用金刚烷胺，其他服用的抗PD药物均适当减量，配合固本通督针刺法，取T1～L5夹脊穴、肝俞、肾俞为一组；
百会、前神聪、印堂、关元、气海、后溪、足三里、三阴交、合谷、太冲为另一组，两组交替隔日针刺，连续治疗6周。患者治疗后震颤频率、幅度、睡眠质量、四肢强直症状较前明显改善；
UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ评分较前明显下降，3个月后对患者进行随访，患者各项临床症状缓解，病情稳定。
何时开始西医药物治疗PD的问题长期存在争议，有两种不同的观点：一种是经典的“观察与等待”，意味着推迟治疗[48]；
另一种是基于起始治疗，一旦确诊就马上给予对症治疗，可以有效地控制运动症状，提高PD患者的生活质量[49]。两种治疗方法各有利弊，延迟治疗可能会造成疾病后期更严重的残疾和患者更高的生产力丧失，但是相比于早期治疗，减少了更早使用抗PD药物产生的不良反应和巨额治疗成本，直到祖国医学的加入才弥补了早期PD治疗的这一尴尬期。中医药不仅仅可以用于早期PD非运动症状的治疗，在PD的全程治疗中都可以使用，既可以减少西医抗PD药物的用量，降低毒性，还可以协助西医抗PD药物控制运动症状，提高患者的生活质量。大量研究已经证实中西医结合治疗PD较单纯的西医抗PD药物确有优势，在未来将会是治疗PD的重点，临床中选准用药时机，把握好西医抗PD药物的介入时机是中西医分期治疗的关键，对于改善患者临床症状、提高生活质量及提高临床治疗有效率意义重大，因此，未来亟需探索出一套科学规范的中西医结合治疗方案。