任静静， 杨春花， 李坤鹏，冀肖键，朱剑
(1中国人民解放军总医院第一医学中心风湿免疫科，北京 100083；
2日照市中医医院风湿肾病科，山东 日照 276800)
患者，女性，53岁，主因“双手皮肤紧硬26年，咳嗽7年，血肌酐升高1个月余”来诊。1995年下半年双手遇冷后变白、变紫，逐渐出现双手指对称性肿胀及关节疼痛、手足皮肤增厚，1996年就诊于中国人民解放军总医院第一医学中心门诊，完善检查(具体不详)后诊断“系统性硬化症”，口服青霉胺0.2 g/d，病情稳定。2014年7月出现咳嗽、白痰，伴喘憋，当地胸部CT示：肺间质病变，加“醋酸泼尼松30 mg/d、羟氯喹(0.2 g 2次/d)、环磷酰胺100 mg/d”治疗，后自行停药。2015年12月手部肿胀加重，双手近端指间关节(proximal interphalangeal joint，PIPJ)以远皮肤紧硬，远端指间关节(distal interphalangeal joint，DIPJ)屈曲畸形，咳嗽加重，白痰，化验抗拓扑异构酶I抗体阳性、抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasm antibody，ANCA)阳性，髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)142.05 Ru/ml，拒绝应用环磷酰胺，改用“醋酸泼尼松40 mg/d，硫唑嘌呤100 mg/d，乙酰半胱氨酸0.2 g，3次/d”，并停青霉胺，规律减药到“醋酸泼尼松5 mg/d，硫唑嘌呤50 mg/d”，每年复查1次，病情稳定。2021年7月29日复查发现蛋白尿、红细胞尿、血肌酐升高收入院。
入院检查颜面部皮肤紧硬，无皱纹，不易捏起，鹰鼻，张口受限(图1)。双肺底可闻及爆裂音。双手指皮肤紧硬，PIPJ以远皮肤不易捏起，DIPJ屈曲畸形，不能伸直(图2)。辅助检查：血常规为血红蛋白93 g/L；
尿常规为红细胞满视野/高倍镜视野；
尿红细胞形态学检查为多形70%，均一30%，满视野(芽孢形)，24 h尿蛋白定量1 770 mg；
肾功能为肌酐128.4 μmol/L；
红细胞沉降率52 mm/h；
抗拓扑异构酶I抗体阳性，抗核糖体P蛋白抗体阳性；
ANCA为阳性(P型)MPO>200 Ru/ml，MPO(酶联免疫吸附法)>200 Ru/ml。肺功能：阻塞型通气功能障碍，残气量升高，弥散功能轻度降低。胸部CT：肺间质病变(2021年9月15日较2018年6月18日有进展；
图3)。双手正位片：骨质未见破坏(图4)。肾活检病理：光镜检查示肾小球2处全球硬化，4处新月体(1处细胞纤维性新月体，2处纤维细胞性新月体，1处纤维性新月体)，1处球囊粘连；
肾小管灶性、轻度萎缩，管腔内少量蛋白管型和红细胞管型；
间质灶性、轻度炎细胞浸润，以淋巴/单核细胞为主，少量嗜酸性粒细胞，灶性、轻度纤维化；
肾动脉壁未见著变。六胺银-马松染色、免疫荧光均阴性。病理诊断：考虑AAV肾损害(图5)。
图1 颜面部皮肤紧硬，无皱纹，不易捏起，鹰鼻，张口受限
图2 双手指皮肤紧硬，PIPJ以远皮肤不易捏起，DIPJ屈曲畸形，不能伸直
图3 胸部电子计算机断层扫描示肺间质病变
图4 双手正位片骨质未见破坏
图5 肾组织活检结果
治疗醋酸泼尼松(50 mg/d，口服)，注射用环磷酰胺(0.6 g/2周，静滴)，乙酰半胱氨酸(0.2 g，3次/d)，护胃、补钙、保肾等辅助治疗，肺部病变缓解、复查血肌酐降为107.3 μmol/L，24 h尿蛋白定量1 004 mg，病情好转出院，嘱规律用药。1个月后与当地医院复查，血肌酐98 μmol/L、24 h尿蛋白定量1 070 mg。3个月后与我院门诊复诊，血肌酐88.7 μmol/L，尿红细胞阴性，24 h尿蛋白定量665 mg，肺部病变好转。目前该患者在我院随访中。
该患者符合2013年美国风湿病学会/欧洲风湿病联盟合作倡议系统性硬化症(systemic sclerosis, SSc)的诊断分类标准[1]。同时符合ANCA相关性血管炎(ANCA-associated vasculitide, AAV)分类标准[2]，既往按SSc诊治，本次检查发现肾功能不全、大量蛋白尿及进行性加重的间质性肺病收入院。由于SSc及AAV均可出现肾脏损害和肺部间质性病变，特别是对于肾脏损害的治疗策略，两种疾病的方案有很大差别，该患者经肾穿刺病理活检后明确肾损害是AAV所致，而非SSc导致。
SSc引起的肾损害多种多样[3]，主要包括硬皮病肾危象、慢性肾疾病、炎症性肾损害[4]及肾血管改变。少量SSc可出现肾小球肾炎，包括合并AAV肾损害。AAV是小血管炎，肾损害的病理特点为寡免疫复合物沉积的肾小球纤维素样坏死、新月体形成及毛细血管袢坏死，可引起肾功能急剧恶化[5]。临床上许多药物可致AAV，如丙基硫氧嘧啶、甲巯咪唑及青霉胺等，该患者青霉胺用药史10余年，血管炎的发生不排除药物相关性。若SSc合并AAV出现肾损害原因不明，肾脏病理检查是确诊的金标准。
SSc中ANCA的存在少见，文献报道不一，约0%～12%[6]，极少出现AAV的临床表现。统计中国人民解放军总医院第一医学中心近10年SSc住院患者110例，其中ANCA阳性4例(3.6%)，但有临床症状者只有此例。对于ANCA阳性的SSc需规律复诊，间隔不要太长，以免出现AAV的急性损害而不能及时发现。该患者近5年每年复查1次，1年前尿常规及肾功均正常，此次入院出现肾损害，而肾损害的表现往往进展隐匿，因复查间隔时间太长，何时出现肾损害不清楚，延误治疗，导致预后不良。
复习国内[7,8]及国外[9-11]SSc合并AAV的相关文献进行总结，共7例患者，发病年龄33～70岁，平均年龄51.6岁，男女比例1∶6。血清学特点：抗核抗体及MPO抗体均阳性，抗拓扑异构酶I抗体阳性4例，其他自身抗体均阴性。肺部器官受累6例：两下肺间质纤维化合并右下肺感染1例、两肺磨玻璃影并双侧胸膜下肺间质纤维化1例、双侧胸腔积液和斑片状阴影1例、间质性肺疾病3例、未提及肺部情况1例。肾损害7例：其中尿常规检查显示蛋白尿和潜血6例，镜下血尿1例；
肾功检查结果显示肌酐升高6例；
肾活检结果显示光镜下均有新月体7例；
免疫荧光结果显示阴性6例，免疫球蛋白G(1-2+)和C3(1+)系膜染色1例。6例胃肠道受累：其中上消化道运动障碍2例、胃肠道运动障碍1例、食欲减退2例、恶心及呕吐1例。其他：雷诺现象5例，关节痛/炎3例，疲劳3例，肌痛1例，低热1例，贫血4例。治疗：应用激素(相当于醋酸泼尼松50～100 mg)7例，应用环磷酰胺5例，应用吗替麦考酚酯1例和应用利妥昔单抗1例，均有效。本患者符合上述文献报道特点。
综上，SSc合并AAV少见，病情重，病死率高，需早诊断早治疗早干预。肾损害治疗方案难定，临床症状、血清抗体检查比较重要，肾活检是确诊的关键，对于指导治疗及评估预后至关重要。
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