邹怡华 王 侠 毕 春 童方琴 关 萌
宫颈癌在全球女性癌症发生率和癌症病死率中排名第4位，2020年全世界约有60.4万例新发病例和34.2万例死亡病例[1]。如果宫颈癌患者能早确诊，绝大多数可通过手术切除。放疗在宫颈癌的治疗中有着不可替代的地位，可应用于宫颈癌的各个期别，对于ⅡB期以上的中晚期宫颈癌，2021年NCCN 宫颈癌临床实践指南推荐的一线治疗是以顺铂为基础的同步放化疗[2]。放化综合治疗可改善患者的症状及预后，但经常出现宫颈癌淋巴结转移及远处转移，导致治疗失败，且不良反应限制了治疗的顺利进行，因此有必要寻求新的治疗方法。新生血管的形成是恶性肿瘤扩散和远处转移的重要原因，因此在恶性肿瘤治疗中抗血管生成药物的使用具有重要意义[3]。
恩度是在血管内皮抑制素的基础上研发的重组人血管内皮抑素，可通过抑制肿瘤血管内皮细胞的增生，抑制新生血管形成，从而促进凋亡[4]。恩度在晚期非小细胞肺癌、食管癌中的疗效已经多项临床试验得到证实，然而，目前缺乏高水平证据支持在宫颈癌患者中常规使用恩度联合同步放化疗。本研究的目的是调查比较恩度联合同步放化疗与单独同步放化疗对宫颈癌患者的疗效和安全性，旨在为恩度在宫颈癌中用药提供参考依据。
1.检索策略：对中文数据库中国知网(CNKI)、万方(Wanfang)、维普(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)以及英文数据库PubMed、Cochrane图书馆、Embase进行检索，中文文献以“宫颈癌、宫颈恶性肿瘤、子宫颈癌、子宫颈恶性肿瘤、恩度、血管内皮抑制素、同步放化疗、随机对照、RCT”为检索词，英文文献以“uterine cervical neoplasms，uterine cervix tumor，cervical cancer，endostar protein，chemoradiotherapy，randomized controlled trial”为检索词，各主题词与自由词间用“OR”连接，其他各项检索词间用“AND”连接。文献时间限定为2005年1月1日～2021年10月19日，并针对相关参考文献采用手工扩大检索。
2.文献纳入标准：(1)研究类型：随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)。(2)研究对象：病理确诊为宫颈癌、临床无法手术或因故拒绝手术且排除放化疗禁忌证的宫颈癌患者。(3)干预措施：对照组仅使用同步放化疗，试验组在同步放化疗的基础上联用恩度治疗，化疗用药不受限制。(4)结局指标：①临床治疗效果，包括完全缓解(complete response, CR)：瘤体完全消退，维持4周以上；
部分缓解(partial response, PR)：靶病灶最大径之和减少>30%，至少维持4周；
客观缓解率(objective response rate, ORR)：肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的患者的比例，包含CR和PR的病例；
疾病控制率(disease control rate, DCR)：肿瘤缩小或稳定且保持一定时间的患者的比例，包含CR、PR和疾病稳定(stable disease, SD)的病例。SD表示靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大<20%；
②治疗相关不良反应，包括骨髓抑制，胃肠道、泌尿生殖系统不良反应等。
3.文献排除标准：①非RCT试验;②全文无法获得;③综述，系统评价;④结局与纳入要求指标不一致;⑤动物试验;⑥重复文献。
4.文献筛选、评价：两名独立的研究者严格根据纳入与排除标准筛选符合要求的文献，提取文献中的试验基本信息、偏倚风险评估指标、纳入标准、受试者特征、干预措施及结局指标。若遇分歧，进一步讨论或由第3名研究者介入。此文参考“Cochrane风险偏倚评估工具”对RCT进行偏倚风险评估，评估项目包括随机序列的产生、分配隐藏实施、盲法应用、数据完整性、有无结果的选择性报告和其他偏倚来源[5]。
5.统计学方法：采用RevMan 5.4软件对7篇文献数据进行Meta分析，使用比值比(OR)作为合并效应指标，指标的衡量使用95%置信区间(95% CI)，以P<0.05为差异有统计学意义。数据的异质性检验采用Q检验及I2检验，当I2<50%和P>0.1时，异质性较低，数据分析可使用固定效应模型，当I2>50%和P<0.1时，异质性较高，需对每项研究进行敏感度分析，通过逐个剔除每一篇文献，重新合并效应量，若剔除前后效应量的变化明显，说明该项研究敏感度高、结果稳定性差，明确异质性来源后，消除异质性，若无法消除，需采用随机效应模型。若原始文献中存在某项结局指标数据缺失，通过联系文献作者，尽量找到数据缺失部分，若无法找齐缺失数据，则该篇不被纳入对此项指标的分析中。
1.检索结果：通过检索共获得原始文献92篇，过滤掉重复文献54篇，阅读题目、摘要后，剔除动物试验4篇、非RCT 8篇、无法获取的数据文献1篇，通读全文后剔掉研究内容不符合18篇，最终纳入的文献为7篇，患者共498例，其中试验组267例，对照组231例。文献筛选流程详见图1，纳入研究患者基本特征、干预方式、结局指标详见表1。
图1 文献筛选流程图
表1 纳入研究恩度联合同步放化疗治疗宫颈癌的基本特征
2.纳入研究的质量评价：7篇文献的质量评价详见图2，纳入的7篇文献均为RCT，其中1篇明确阐述随机分配方法(随机数字表法)，其余6篇提及随机二字，但未描述具体方式。7篇研究均为非盲法，且无充分信息判断是否遵循分配隐藏，所纳入的7篇文献数据完整，病例均无失访等数据脱落，且不存在其他偏倚来源。
图2 文献质量评价图
3.Meta分析结果：(1)CR：共有7项研究[6～12]给出了CR，患者人数为498例(其中试验组267例，对照组231例)，经分析各项研究间异质性低(P=0.87，I2=0)，数据分析采用固定效应模型，结果显示，试验组的CR率高于对照组，且差异有统计学意义(OR=2.45，95% CI：1.59～3.77，P<0.0001)，详见图3。(2)ORR：共有7项研究[6～12]给出了ORR，患者人数为498例(其中试验组267例，对照组231例)，经分析各项研究间异质性低(P=0.86，I2=0)，数据分析采用固定效应模型，结果显示，试验组的ORR高于对照组，且差异有统计学意义(OR=3.29，95% CI：1.90～5.70，P<0.0001)，详见图4。(3)DCR：共有7项研究[6～12]给出了DCR，患者人数为498例(其中试验组267例，对照组231例)，经分析各研究间异质性低(P=0.66，I2=0%)，数据分析采用固定效应模型，结果显示，试验组DCR高于对照组，且差异有统计学意义(OR=3.04，95% CI：1.51～6.15，P=0.002)，详见图5。(4)不良反应：共有4项研究[7～9,12]给出了治疗过程中出现的血液学相关不良反应，其中包括白细胞计数减少和血小板计数下降，患者人数为266例(其中试验组134例，对照组132例)，经分析结果显示，试验组和对照组的血液学相关不良反应如白细胞计数减少(OR=0.77，95% CI：0.42～1.04，P=0.39)、血小板计数下降(OR=0.76，95% CI：0.40～1.46，P=0.42)比较，差异无统计学意义。共有4项研究[7～10]给出了治疗过程中出现的腹泻情况，患者人数为256例(其中试验组126例，对照组130例)，经分析结果显示，两组间腹泻发生情况比较，差异无统计学意义(OR=0.71，95% CI：0.42～1.20，P=0.20)。共有4项研究[8,10～12]给出了治疗过程中出现的泌尿生殖系统不良反应，患者人数为225例(其中试验组108例，对照组117例)，经分析结果显示，试验组和对照组泌尿生殖系统不良反应发生率比较，差异无统计学意义(OR=0.72，95% CI：0.34～1.49，P=0.37)，详见图6。
图3 恩度联合同步放化疗治疗宫颈癌CR的Meta分析森林图
图4 恩度联合同步放化疗治疗宫颈癌ORR的Meta分析森林图
图5 恩度联合同步放化疗治疗宫颈癌DCR的Meta分析森林图
图6 恩度联合同步放化疗治疗宫颈癌不良反应的Meta分析森林图
4.敏感度与发表偏倚的检测：通过对每项研究进行敏感度分析，此篇Meta分析结果较稳定，对本研究各项结局指标效应量绘制漏斗图，未见明显不对称分布，表明存在发表偏倚可能性小，详见图7。
图7 恩度联合同步放化疗治疗宫颈癌发表偏倚检测A.CR;B.ORR;C.DCR;D.不良反应
宫颈癌是女性生殖系统中发生率最高的肿瘤，近年来，其发生率逐渐增加，发病人群越来越年轻化[13]。目前中晚期宫颈癌的标准治疗手段为以顺铂为基础的同步放化疗，但疗效有限，5年生存率为60%～75%，仍不够理想，治疗失败的主要原因为局部未控制或复发转移，提高中晚期宫颈癌的局部控制率、降低复发及远处转移是目前亟待解决的问题[14]。目前浸润性子宫颈癌治疗后约有30%复发，复发患者治疗手段更有限，预后差。
近年来，放化疗联合抗血管生成已成为治疗局部晚期宫颈癌研究的热点。血管内皮抑制素是1997年Folkman等[15]从一种血管瘤细胞中分离出的一种多肽，为胶原蛋白ⅩⅧ 羧基末端的水解片段。它可通过诱导内皮细胞凋亡、诱导内皮细胞周期停滞、抑制内皮细胞的增殖和迁移、诱导相关基因表达下调、影响血管内皮生长因子、影响基质金属蛋白酶等作用来抑制血管生成，从而达到抗肿瘤的作用[16]。
恩度是我国科学家通过重组蛋白折叠的方法，利用氨基酸修饰研发出的一种新型重组人血管内皮抑制素，其能抑制KDR/VEGFR2的酪氨酸磷酸化和VEGF诱导的VEGFR2的表达，影响肿瘤新生血管的生成，从而阻断肿瘤细胞的营养供给，达到抑制肿瘤增殖或转移目的[17]。恩度还可通过抑制新生血管生成，使肿瘤血管暂时正常化，改善肿瘤乏氧微环境，可改善包括肺癌、宫颈癌等多种实体肿瘤的放化疗效果[18]。恩度的半衰期较血管内皮抑制素更长，纯度(超过99%)较之更高、生物活性较之更稳定且价格低廉[19]。恩度在非小细胞肺癌、乳腺癌、食管癌、结直肠癌的治疗中均取得良好效果[20]。但目前尚无恩度联合同步放化疗治疗宫颈癌疗效的系统评价。
本研究通过对纳入的7项恩度联合同步放化疗治疗宫颈癌的相关临床研究进行Meta分析。结果显示，对于局部晚期非手术治疗的宫颈癌，与单纯同步放化疗比较，恩度治疗可显著提高CR、ORR和DCR，且主要不良事件的风险无增加，恩度的疗效及用药安全性值得肯定。由于各项纳入的研究中的不良反应存在偏差，本文仅对大多数研究显示的不良反应进行了分析。其他很少报道的不良反应，如贫血、肝损害和心脏毒性等未进行分析。综上所述，恩度联合同步放化疗治疗宫颈癌的疗效更好，且安全性可靠，值得临床推广应用。
本研究仍然存在一些局限性：(1)本研究纳入文献数量和质量有限，且有些研究样本量较小，结论可能会有偏倚。(2)本研究中包含的大多数试验涉及中国患者，这可能导致患者选择偏差。(3)所纳入研究的干预措施不一致，恩度的剂量及放化疗的剂量不完全相同，可能对结局指标产生一定影响。(4)本研究涉及到的效应量为近期疗效，联合治疗的长期疗效需要通过高质量的RCT进行进一步评估。
猜你喜欢恩度放化疗异质性基于可持续发展的异质性债务治理与制度完善现代企业(2021年2期)2021-07-20恩度联合化疗对晚期非小细胞肺癌的有效性和安全性分析健康之家(2021年19期)2021-05-23重组人血管内皮抑制素联合化疗对晚期结直肠癌的疗效中国现代医学杂志(2018年30期)2018-11-07化疗联合恩度胸腔灌注治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的疗效观察中国医药指南(2017年3期)2017-11-13直肠癌新辅助放化疗后，“等等再看”能否成为主流?临床误诊误治(2017年2期)2017-03-14现代社区异质性的变迁与启示邯郸职业技术学院学报(2016年2期)2016-02-27区域异质性:农村人力资本与农民收入增长华南农业大学学报（社会科学版）(2015年3期)2016-01-11高危宫颈癌术后同步放化疗与单纯放疗的随机对照研究中国当代医药(2015年17期)2015-03-01肝内胆管癌行全身放化疗后缓解一例肝胆胰外科杂志(2015年5期)2015-02-27晚期NSCLC同步放化疗和EGFR-TKI治疗的临床研究进展西南军医(2014年5期)2014-04-25