樊鸿炎 张文权 薛迪强 杜宏伟 丁光荣 王鹏斌 李 娇
Kindlin是含有FERM结构域的蛋白(factor dependent cells paterson,FDCP)，是B4.1超家族的重要成员[1]。迄今为止，Kindlin家族包括3个同源蛋白质：Kindlin-1、Kindlin-2和Kindlin-3[2]。Kindlin家族由于具有结合和激活整合素的能力而引起人们的关注。它们作为同源蛋白，在结构和序列上具有很强的相似性；
其在功能上也具有相似性，Kindlin家族在肿瘤的发生和进展中均起到促进作用，它们还与一些重要的细胞生理过程有关，例如能调控细胞的迁移、增殖和分化[3]。研究Kindlin与肿瘤细胞的关系，如在迁移和转移中发挥的作用等，可以进一步加深对其相关理论的理解，并有助于相关疾病的临床治疗。本文将结合文献对如何发现Kindlin-1、其结构、定位、表达、功能和相关肿瘤的研究做一综述。
Kindler[4]在1954年提出了Kindler综合征，该综合征较为罕见，是一种遗传性大疱性表皮松解症。Kindler综合征的特征是反复出现水泡、色素沉着异常、光敏、皮肤萎缩，重症患者可导致皮肤癌。通过检测发现踝关节蛋白(thallin)水平没有变化，角化上皮细胞的完整性没有变化。一些研究表明，有一种特殊蛋白质的缺陷导致了Kindler综合征，Kindlin-1由此得名[4]。
Kindlin-1(FERMT1)位于染色体20p12.3上。与Kindlin-2和Kindlin-3一样，其蛋白质序列包括可变区和恒定区。FERM结构域包含以下几个子域，即F1、F2、F3，F0亚结构域通常位于核心序列前[5]。作为Kindlin家族成员，Kindlin-1也具备其独特标志，即插入F2子结构域的同源PH结构域，这使得FERM结构域保持完整，并可能增加了一个功能性PH结构域[6]。
Kloeker等[6]研究发现，F3亚结构域内的磷酸化酪氨酸结合槽(phosphotyrosine-binding domain，PTB)是主要的整合素结合位点，在Kindlin-1的F3亚结构域内，相应的氨基酸是相似或相同的[6]。Kindlin-1与β-整合素细胞质尾部结合，对其功能进行调节[7～9]。Kindlin-1结构域位于C端，不同于Talin的FERM结构域位于N端，这是它的另一个特点[7, 10]。
免疫标记显示，Kindlin-1在基膜附近的真皮表皮交界处(dermoepidermal junction，DEJ)有明显的定位，在基底角质形成细胞的质膜表面也有一些额外但是较弱的反应[11～13]。Kindlin-1的缺失会导致细胞的黏附、扩散、增殖和迁移减弱，因此Kindlin-1能够维持上皮完整性。
Kindlin-1主要表达在角化细胞和肠上皮细胞等上皮细胞中，所以它的缺乏会导致皮肤和肠道疾病[11, 13～15]。近年来研究发现，Kindlin-1在正常骨组织的骨髓腔内表达，它有可能成为骨关节疾病中异常新生血管的一个标志物[16]。
1.Kindlin-1可激活整合素：整合素是一种细胞表面受体，位于细胞表面，它是一种由α和β两个亚基以共价键结合的异二聚体[17]。整合素的功能是通过胞内蛋白和胞内结构域的相互作用来完成的。作为支架蛋白，Kindlin-1的主要任务是激活整合素。Kindlin和Talin均须参与整合素的活化过程，它们结合至β亚基的胞质尾部，此时这两个亚基的胞外结构域的构象发生改变，这样就激活了整合素[18,19]。整合素连接激酶起到支架作用，通过两种途径，即其他蛋白质相互作用、直接与整合素β1亚基的胞内段作用，从而参与整合素内外双向的信号转导，进而调节细胞的分化、黏附、增殖、存活、迁移和其他生理过程[20]。Kindlin-1还可结合整合素，引起肌动蛋白丝重组，加强细胞外基质与细胞的黏附[21,22]。近年来研究显示，Kindlin-1通过普列克底物蛋白(pleckstrin)同源性和F0结构域结合桩蛋白(paxillin)激活Rac1，诱导Rac1介导的膜突出[19]。
2.现在已知Kindlin-1基因突变会引起常染色体隐性遗传水疱皮肤病，这是Kindler综合征的病因。在敲除Kindlin-1基因的小鼠体内发现，可出现围产期的致死性溃疡性结肠炎，偶而可见皮肤萎缩，但未见大疱，并且会出现细胞增殖减弱、细胞黏附受损，也许是Kindlin-1参与整合素的激活，所以在敲除Kindlin-1基因之后，影响了正常整合素的活化进程，从而影响上皮细胞黏附性[14,23]。有研究显示，无Kindlin-1的情况下，上皮细胞黏附能力的缺陷影响着牙周疾病的表型[20]。
目前发现，Kindlin-1在多种肿瘤中表达高低不同。部分研究发现，在胰腺癌组织中，Kindlin-1明显高表达。当敲低Kindlin-1后，增殖能力未受影响，但是肿瘤细胞的迁移和侵袭能力均明显下降，故而提示，Kindlin-1是通过增强细胞迁移和侵袭能力来参与胰腺癌的发生、发展过程[24]。
研究表明，在肺癌中Kindlin-1表达水平升高，并且与肺腺癌患者的无转移生存率密切相关[25]。在肺癌中，Kindlin-1的表达高低和肺鳞癌的分化程度有关，所以是否可以将Kindlin-1的表达水平看作是肺癌分化程度的一个潜在标志物，从而判断肺癌的预后[26]？
有研究发现，Kindlin-1在乳腺癌中也存在高表达，但是其与肿瘤大小无关。Landemaine等[27]研究发现，Kindlin-1和乳腺癌肺转移之间关系密切，Kindlin-1的过表达促使了上皮间质转化，同时激活了转化生长因子β(transforming growth factor beta, TGF-β)信号转导通路，激活细胞侵袭和增殖能力，Kindlin-1的表达量在乳腺癌肺转移标本中增高达7.9倍[28]。因此可以认为，Kindlin-1是乳腺癌肺转移的一个预测指标，它促进了乳腺癌的肺转移。由此提示，Kindlin-1有可能是乳腺癌转移和阻断上皮间质转化的一个有效靶点[28,29]。
在食管癌的研究中发现，Kindlin-1在早期食管癌和高分化食管癌中表达升高，这不同于Kindlin-1在其他肿瘤中的表达特点，Kindlin-1也许在食管癌中起到抑制作用，这也提示了在不同的肿瘤中，Kindlin-1可能发挥不同的作用[28,30,31]。
国内有研究显示，Kindlin-1的表达与肝癌的直径、是否有转移密切相关，考虑其机制可能与上皮间质转化、TGF-β信号转导通路的激活有关，进而导致上皮细胞极性出现明显变化甚至丧失，减弱了细胞间的连接，最终使得肝癌细胞更加容易侵袭、转移[32]。
目前研究发现，Kindlin-1还参与皮肤黑素瘤、结肠癌等多种肿瘤的发生、进展、侵袭[11，30]。在皮肤癌Kindlin-1的表达缺失，可能通过诱导αvβ6-integrin介导的TGF-β释放和Wnt配体表达，促进肿瘤的形成。随着研究的进一步深入，可能会有新的发现[33]。
Wnt/β-catenin信号通路在调节细胞增殖、分化和血管生成等多种功能方面具有重要作用，在癌症的发生、进展中也发挥着重要的作用[34]。许多研究发现，Kindlin家族可以通过调控Wnt/β-catenin信号通路，影响多种肿瘤的增殖、迁移、侵袭，所以在这些肿瘤中异常表达[35]。在对敲除Kindlin-1基因的小鼠的研究中发现，通过Wnt/β-catenin信号通路的激活，增加了皮肤肿瘤的易感性[36]。
Rognoni等[36]研究显示，Kindlin-1通过调控Wnt信号通路的受体和配体来抑制Wnt/β-catenin信号通路。该研究组证实了3例Kindler综合征患者皮肤Kindlin-1基因表达下调，而Wnt信号通路配体Wnt5表达上调；
同时，在Kindlin-1敲除小鼠中证实配体Wnt5、Wnt1、Wnt2b、Wnt3a、Wnt9b、Wnt6、Wnt2以及受体Fzd4、Fzd5在mRNA水平上显著上调，而Wnt4、Wnt7a、Wnt9a、Wnt10a则显著下调。
Kindlin家族成员们通过改变自身表达量来影响Wnt/β-catenin信号通路，同时与β-catenin、Wnt、TCF4具有功能协同性及拮抗性[34～36]。当细胞在氧化应激过程中引起DNA损伤的时候，EKR信号通路的激活能够保护细胞，而该通路的激活依赖于Kindlin-1，同时也依赖于Kindlin-1结合整合素的能力[19]。Kindlin-1还可以激活TGF-β信号通路、表皮生长因子受体信号通路等。
从Kindlin-1被了解、认识，到它与疾病的联系，再到近年来研究的其与肿瘤生长、转移、侵袭等多方面的关系，经历了大半个世纪。在此基础上，仍有很多的研究空间，随着进一步的研究和探索，一旦揭示Kindlin-1与肿瘤相关的奥秘，既能对Kindlin-1有更为全面而深入的认识，又有可能给临床带来新的诊治思路。同时也存在一些疑问：①在不同的研究中，Kindlin-1调控Wnt/β-catenin信号通路到底是否通过整合素介导来发挥作用仍存在争议；
②Kindlin-1在整合素的活化和双向信号的传递过程中，它怎样参与其中，其作用机制尚不明确；
③Kindlin-1在多种肿瘤中异常表达，但它是怎样参与肿瘤分化、增殖、浸润、转移的具体机制不详。因此，Kindlin-1、Wnt/β-catenin信号通路、整合素三者间的相互作用以及作用机制仍不明确，有待于进一步研究。