张胜男 白朝辉 刘蕾 许耀
药物性肝损伤(DILI)占所有药物不良反应的 10%～15%，15%～40%的急性肝衰竭与药物因素有关[1-3]。目前已有1100多种药物中存在不同程度的肝脏毒性[4]。本研究回顾性分析DILI患儿的临床特点，为临床合理用药提供参考。
一、病例筛选
2018年2月至2022年1月河南省儿童医院诊断为药物性肝损伤，患儿133例。排除其他因素导致的肝损伤，生化指标未达到诊断标准，无法获取基本临床症状、用药信息及治疗结果的患儿71例，最终纳入患儿62例。
二、诊断及分型标准
临床诊断参照《药物性肝损伤诊治指南》[5]。临床分型为[6]，①肝细胞型： 分析患儿的临床分型、年龄分布、临床症状、致肝损伤的药物种类、治疗药物及临床转归。观察患儿首诊时肝功能指标 ALT、ALP、AST。③通过Roussel Uclaf 因果关系(RUCAM)[7]评估肝损伤与药物因果关系。高度可能：RUCAM>8分； 治愈：临床症状消失，肝功能指标恢复至正常范围内。 好 转：临床症状消失或明显改善，肝功能指标下降至 2 × ULN 以内。无效：临床症状无明显改善，肝功能指标未下降至 2 × ULN 以内。 62例 DILI患儿中男27例，女35例； 表1 各型DILI 患儿的年龄分布[例(%)] DILI患儿的临床症状呈现多样性，其中超过半数患儿出现食欲下降，其次乏力、发热、恶心呕吐、黄疸等临床表现均较常见。而12.9%的患儿无明显症状，该类患儿均出现在肝细胞型中。见表2。 表2 各型DILI 患儿的临床症状 [例(%)] 致肝损伤的药物种类以抗菌药最多，占33.9%(21/62)。其中抗菌药、解热镇痛药、中药、抗病毒药占比均超过10%。见表3。 表3 致患儿DILI 的药物种类 [例(%)] 肝细胞型ALT(765.26±217.52)U/L，胆汁淤积型ALT(132.24±76.51)U/L，混合型ALT(337.26±103.28)U/L，差异有统计学意义(F=21.357，P<0.01)； 患儿确诊后首先停用可疑药物，给予双环醇、多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸，复合辅酶、葡醛内酯、复方甘草酸苷、门冬氨酸鸟氨酸、还原型谷胱甘肽等中的一种或多种药物联合治疗。治疗后痊愈和好转58例(93.5%)，无死亡病例。见表4。 表4 各型DILI 患儿临床转归比较 [例(%)] 肝损伤与药物因果关系显示，高度可能占6.5%(4/62)，可能性大占51.6%(32/62)，可能占41.9%(26/62)。RUCAM评分：肝细胞型(5.8±1.9)分，胆汁淤积型(6.1±1.7)分，混合型(5.2±1.5)分，差异无统计学意义(F=0.240，P=0.787)。胆汁淤积型和混合型与肝细胞型比较差异无统计学意义(t=-0.267、0.678，P=0.790、0.501)，胆汁淤积型与混合型比较(t=1.178，P=0.239)。 DILI发病隐匿，临床表现多样，无特异性检测指标，易被漏诊。若未及时停药或有效干预，可能引起急性肝衰竭，甚至导致死亡[8]。DILI对儿童肝脏的损伤较成人更为严重。在全人群中6% ～ 14%的DILI患者发展为慢性肝病，而在儿童中DILI发展为慢性肝病的概率高达24%[9-10]。 国外调查显示，女性为易感群体，占比63.0%[11]； 目前有关儿童DILI的诊断尚缺乏标志性临床症状及实验室指标，加上多数患儿因年龄较小，不能准确叙述病情，使DILI的临床诊断增大了难度。DILI多为在实验室检查时出现肝指标异常，医师结合患儿用药史等因素确诊，在首诊期间极易漏诊，延误治疗。因此医生对有使用潜在肝损伤药物史的患儿，应主动检测肝功能，重视DILI的出现，早发现早治疗。 本研究显示导致儿童 DILI 的药物以抗菌药、解热镇痛药和中药为主，占比69.4%。而导致成年人 DILI 的主要药物为抗结核药和中药[14]，这可能与儿童和成人的生理特点及疾病种类构成比的差异有关。 呼吸系统疾病为儿童的高发病种，常用到具有潜在肝毒性抗菌药、解热镇痛药和中药，与本研究抗菌药、解热镇痛药为导致儿童 DILI 的最常见种类相符。但这并不意味着以上3类药物较其他类药物更易引起肝损伤，可能与使用药物患儿的基数较大有关。值得注意的是，中药潜在肝毒性常常不被重视，而中药在儿童和成人中导致DILI的占比较均较高，中药对肝脏的损伤不应被忽视。 本研究采用回顾性分析的方法，存在临床特征不全，混杂因素较多，样本量较小的不足，待进一步扩大样本量的前瞻性研究。 利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。
ALT≥正常值上限(ULN)的2倍，且R≥5；
②胆汁淤积型：ALP≥ULN的2倍，且R≤2；
③混合型：ALT及碱性磷酸酶(ALP)≥ULN的2倍，且2三、研究方法
可能性大：5分四、临床转归标准
五、统计学处理
一、 一般资料
年龄1个月～14岁，病程3～90 d。临床分型：肝细胞型54例、胆汁淤积型3例、混合型5例。各型DILI患儿的年龄分布见表1。
二、各型DILI患儿的临床症状
三、致患儿DILI的药物种类
四、各型DILI患儿的肝功能指标
胆汁淤积型和混合型与肝细胞型比较，t=4.986、4.328，均P<0.01；
胆汁淤积型与混合型比较，t=-2.949，P=0.026。肝细胞型ALP(130.42±87.61)U/L，胆汁淤积型ALP(315.64±105.62)U/L，混合型ALP(201.36±171.35)U/L，差异有统计学意义(F=6.200，P=0.004)；
胆汁淤积型和混合型与肝细胞型比较，t=-3.535、-1.582，P=0.001、0.119；
胆汁淤积型与混合型比较，t=1.025，P=0.345。肝细胞型AST(571.36±191.64)(U/L)，胆汁淤积型AST(269.42±105.57)(U/L)，混合型AST(197.52±72.68)(U/L)，差异有统计学意义(F=12.574，P<0.01)；
胆汁淤积型和混合型与肝细胞型比较，t=2.690、4304，均P<0.01；
胆汁淤积型与混合型比较，t=1.157，P=0.29。五、各型DILI患儿的临床转归
六、各型DILI患儿的肝损伤与药物因果关系
而国内报道则显示，男女患病概率基本一致[12]。郑新等[13]对2007年至2016年儿童DILI的12篇文献进行分析，男童罹患DILI的概率为女童的(1.25～3.30)倍，男女童综合患病比例为1.76∶1。本研究男女比例为0.77∶1，与上述文献结论不一致。由于患儿基础疾病不同，用药种类也会存在差异，而关于儿童DILI的病例报道相对较少，可能为随机事件造成的数据偏差。本研究认为并无可靠证据表明性别差异为儿童罹患DILI的影响因素，造成DILI患儿性别比例偏差的原因可能与基础药用性别差异、基础疾病不同、样本量不足等有关。