朱子衡，万 磊，，刘 健，赵 磊方妍妍，李 舒马熙檬李方泽胡赛赛陈莹莹程 静
（1.安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥 230012；
2.安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031；
3.新安医学教育部重点实验室，安徽 合肥 230031）
膝骨关节炎是一种以关节软骨和软骨下骨结构改变为特征的慢性炎症性疾病［1］，本病发生不仅仅是由负重关节上的不适当负荷力和重复性应激引起，软骨代谢在其中也占据着重要作用［2］，同时潜在免疫炎症反应决定了软骨退化、骨骼重塑及肿胀，疼痛和僵硬等典型症状［3-4］。在60 岁及60 岁以上成年人中，男性、女性膝骨关节炎发病率分别约为10%、13%，正成为该类人群残疾的主要原因之一［5］，故早发现、早诊断、早治疗对改善病情或控制疾病发展非常重要。
目前，西医对膝骨关节炎的治疗方案以非甾体抗炎药、软骨保护剂、关节腔注射为主，但存在胃肠道反应、心血管安全风险等多种不良反应［6］。近年来，中医药在缓解膝骨关节炎症状、减轻不良反应方面表现良好［7］，研究表明，中药制剂新风胶囊可明显改善患者临床免疫炎症指标［8］。
中医临床数据所含的信息动态、多维和随机样本反映、时间为变化因素，传统的统计方法处理长病程相关数据时存在诸多不足［9］。随机行走模型使用长程关联和数理概率论，适用于整体综合疗效评价的需要，在确认长程关联的基础上，可通过计算改善系数来衡量远期疗效的好坏。因此，本研究应用该模型观察新风胶囊对膝骨关节炎患者软骨代谢指标、炎症因子的影响，以期为今后相关临床、基础研究提供参考，现报道如下。
1.1 一般资料 2020 年1 月至2022 年5 月收治于安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科的126 例膝骨关节炎患者，随机数字表法分为对照组和观察组，每组63 例，其中对照组脱落、失访3 例，完成60 例；
观察组脱落、失访2 例，完成61 例，2组患者一般资料见表1，可知差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。研究经医院伦理委员会批准（伦理号2019AH-12）。
表1 2 组一般资料比较（±s）Tab.1 Comparison of general data between the two groups（±s）
表1 2 组一般资料比较（±s）Tab.1 Comparison of general data between the two groups（±s）
1.2 纳入、排除标准
1.2.1 纳入标准 （1）符合《中国骨关节炎诊疗指南》（2021 年版）［10］中膝骨关节炎的诊断标准；
（2）近2 个月内未进行糖皮质激素治疗；
（3）患者自愿参与本研究，签署知情同意书。
1.2.2 排除标准 （1）合并其他自身免疫性疾病、原发或继发血液系统疾病、感染、肿瘤；
（2）妊娠期、哺乳期妇女。
1.3 治疗手段 对照组采用硫酸氨基葡萄糖（信东生技股份有限公司，注册证号HC20120037，0.25 g），每次0.5 g，每天3 次；
观察组在对照组基础上采用新风胶囊（安徽中医药大学第一附属医院制剂中心，皖药制Z20050062，0.4 g），每次1.2 g，每天3 次。2 组均连续治疗12 周。
1.4 指标检测
1.4.1 骨关节炎指数（Lequesne）评分、疼痛程度（VAS）评分 采用Lequesne 评分对膝关节治疗前后关节功能进行评分，共3 个项目，包括疼痛或不适症状、行走距离、活动能力受限程度；
VAS评分对膝关节治疗前后疼痛进行评分，分值越高，疼痛越严重，关节功能越差。
1.4.2 软骨代谢指标、炎症因子水平 采用酶联免疫吸附法检测血清软骨寡聚基质蛋白（COMP）、基质金属蛋白酶13（MMP13）、Ⅱ型胶原C 端肽（CTX-Ⅱ）、白细胞介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平。再采用随机行走模型（ORACLE 10 g 工具进行建模）评价对CTX-Ⅱ、COMP、MMP13、IL-1β、TNF-α 的远期疗效。
1.5 疗效评价 参照《中药新药临床研究指导原则》［11］，（1）显效，主要临床症状和体征整体改善率≥70%；
（2）有效，主要临床症状和体征整体改善率≥30%但＜70%；
（3）无效，主要临床症状和体征整体改善率＜30%，改善率＝ ［（治疗前Lequesne 评分－治疗后Lequesne 评分）／治疗前Lequesne 评分］×100%。总有效率＝ ［（显效例数＋有效例数）／总例数］×100%。
1.6 统计学分析 通过Graphpad Prism 8.0 软件进行处理，计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验；
计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验或配对样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 临床疗效 观察组总有效率高于对照组（P＜0.05），见表2。
表2 2 组临床疗效比较［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［case（%）］
2.2 Lequesne 评分、VAS 评分 治疗后，2 组Lequesne 评分、VAS 评分降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表3。
表3 2 组Lequesne 评分、VAS 评分比较（±s）Tab.3 Comparison of Lequesne scores and VAS scores between the two groups（±s）
表3 2 组Lequesne 评分、VAS 评分比较（±s）Tab.3 Comparison of Lequesne scores and VAS scores between the two groups（±s）
注：与同组治疗前比较，*P ＜0.05；
与对照组治疗后比较，＃P＜0.05。
2.3 COMP、MMP13、CTX-Ⅱ、IL-1β、TNF-α 水平 治疗后，2 组COMP、MMP13、CTX-Ⅱ、IL-1β、TNF-α 水平降低（P＜0.05），以观察组COMP、CTX-Ⅱ、IL-1β 水平更明显（P＜0.05）；
2组MMP13、TNF-α 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。
表4 2 组COMP、MMP13、CTX-Ⅱ、IL-1β、TNF-α 水平比较（±s）Tab.4 Comparison of COMP，MMP13，CTX-Ⅱ，IL-1β and TNF-α levels between the two groups（±s）
表4 2 组COMP、MMP13、CTX-Ⅱ、IL-1β、TNF-α 水平比较（±s）Tab.4 Comparison of COMP，MMP13，CTX-Ⅱ，IL-1β and TNF-α levels between the two groups（±s）
注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；
与对照组治疗后比较，＃P＜0.05。
2.4 对COMP、MMP13、CTX-Ⅱ、IL-1β、TNF-α水平的远期疗效 图1、表5 显示，观察组在COMP、CTX-Ⅱ、IL-1β、TNF-α 水平改善系数方面优于对照组，而对照组在MMP13 水平改善系数方面优于观察组。
图1 COMP（A）、MMP13（B）、TNF-α（C）、IL-1β（D）、CTX-Ⅱ（E）水平随机行走模型Fig.1 Random walk models for COMP（A），MMP13（B），TNF-α（C），IL-1β（D）and CTX-Ⅱ（E）levels
表5 随机行走模型主要参数（±s）Tab.5 Main parameters for random walk models（±s）
表5 随机行走模型主要参数（±s）Tab.5 Main parameters for random walk models（±s）
膝骨关节炎的特征是关节疼痛和关节软骨进行性变性，衰老、肥胖、损伤等多种致病因素的持续存在使软骨代谢发生改变，软骨基质合成与分解代谢的动态平衡被打破，推动本病进展［12］，并且浸润免疫细胞分泌的促炎细胞因子也在软骨退化和过度骨重塑中起重要作用［13］，故调控软骨代谢、控制炎症水平对提高膝骨关节炎患者生活质量具有积极意义。本研究发现，观察组总有效率、Lequesne评分、VAS 评分高于对照组，表明新风胶囊治疗膝骨性关节炎疼痛症状效果显著。
CTX-Ⅱ作为评估为关节软骨中胶原溶解的生化标志物，能及时反映软骨损伤和退化的程度［14］。COMP 可促进Ⅱ型、Ⅻ型胶原蛋白和蛋白聚糖的合成，其水平与膝关节软骨厚度和体积呈负相关［15］。MMP-13 可促进骨关节炎中软骨胶原的不可逆破坏，是软骨分解发生的关键控制点［16］。本研究发现，治疗后观察组CTX-Ⅱ、COMP 水平显著降低，表明新风胶囊可有效调节膝骨关节炎软骨代谢，延缓关节软骨的退化。
IL-1β、TNF-α 控制关节软骨基质的变性，通过诱导调节重要途径基因表达的级联来延续炎症反应，前者受到刺激时，Ⅸ型胶原蛋白在其链上被撕裂，软骨释放COMP，增加了软骨细胞中前列腺素E2 的合成［17］，而阻断后者产生可抵消与软骨病理学相关的降解机制［18］。本研究发现，治疗后2 组IL-1β、TNF-α 水平降低，以观察组更明显，提示新风胶囊改善膝骨关节炎关节疼痛及活动受限情况的机理可能与调控炎症因子水平密切相关。
随机行走模型使用长病程关联，以实验室指标纵向综合疗效评价为基础，可客观评价慢性疾病临床干预的远期效果，对获取优质数据信息进行更深层次的规律探索有着明显优势［19］，其直接涵义为指标体系是否有效，对中医临床中能否建立广泛认可有效的综合指标体系具有重要意义。本研究发现，观察组CTX-Ⅱ、COMP、IL-1β、TNF-α 水平改善程度均优于对照组，表明新风胶囊在降低关节软骨代谢、炎症因子水平方面有着良好效果。
综上所述，新风胶囊能调节膝骨关节炎患者关节软骨代谢，降低炎症水平，具有较好的远期疗效。
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