张恒耀 纪少秀 汪燕燕 魏彦宁 颜青 毕然 党毓起
(1.银川市中医医院,宁夏 银川 750001；
2.宁夏代谢性疾病(中西医结合)临床医学研究中心,宁夏 银川 750001)
近年来我国成人2型糖尿病患病率不断攀升，2017年全国 31 个省糖尿病的流行病学调查显示，18 岁及以上人群糖尿病患病率为11.2%，其中新诊断的糖尿病患者占总糖尿病人数的54%，且糖尿病患病率随着人群体重指数增加明显上升，因此新诊断的超重型2型糖尿病患者是我国糖尿病防治的重点人群[1]。2型糖尿病起病较隐匿，初发2型糖尿病多无典型“三多一少”症状，传统辨证中的阴虚燥热和气阴两虚型并非其主要证型，课题组基于脾瘅和消瘅“气郁痰阻，中满内热”病机特点的认识和对糖尿病前期和新诊断2型糖尿病的临床诊疗实践，通过结合《回回药方》甘松丸子辛香开郁治疗2型糖尿病的实验和临床研究，2019年12月—2021年6月课题组以开郁苦泄为治则，运用院内制剂甘松降糖颗粒治疗新诊断超重2型糖尿病(气郁痰阻型)临床疗效显著，现报道如下。
1.1一般资料 本研究纳入2019年12月—2021年6月在宁夏银川市中医医院内分泌科门诊及住院部就诊的100例新诊断超重型2型糖尿病患者，采用随机数字表法随机分为试验组和对照组，每组各50例，用药观察期间治疗组脱落7例，对照组脱落10例。研究完成可评价样本83例，治疗组43例，对照组40例，两组患者性别、年龄、血糖、HbA1c、BMI、腰围、血脂、中医证候积分等指标具有可比性，差异无统计学意义(P>0.05)，具体见表1。
1.2诊断标准 西医诊断标准参照中华医学会糖尿病分会2017年《中国2型糖尿病防治指南》[2]。中医证候诊断标准依据《中药新药临床研究指导原则》2002版中“中药新药治疗消渴病(糖尿病)临床研究指导原则”部分和中华中医药学会2011年《糖尿病中医防治指南》相关内容制定[3]。主症：腹型肥胖，脘腹胀满，肢体困重，乏力倦怠；
次症：口干口苦，多饮多尿，腰膝酸软，大便不实；
舌脉：舌质胖大或有齿痕，苔腻，脉弦滑或沉滑。满足主症3项及次症2项以上，并符合舌脉即可纳入。
1.3纳入标准 ①年龄30～70岁；
②符合2型糖尿病诊断标准和中医证候诊断标准；
③24 kg·m-2≤BMI≤30 kg·m-2；
④患者7.0%≤HbA1c≤9.0%；
⑤确诊糖尿病时间≤1年，且未使用药物治疗者；
⑥自愿参加临床试验，签署知情同意书。
1.4排除标准与脱落标准 ①伴有糖尿病急性并发症者；
②哺乳及妊娠期妇女；
③合并感染及心、脑、肝、肾等系统严重疾病者；
④试验中发生严重不良事件者，或自行退出临床试验；
⑤依从性不足，影响试验结果者。
1.5研究方法 筛选新诊断2型糖尿病患者经2周生活方式干预指导，将入组前检查符合纳入标准的患者采用随机数字表法随机分为试验组和对照组，每组各50例。所有患者均行糖尿病健康教育，指导生活方式干预，其中治疗组：口服甘松降糖颗粒(主要由甘松、黄连、山药、生地黄、黄精、肉苁蓉、三七等中药组成，9 g/袋，由银川市中医医院制剂中心生产)，每次1袋，三餐前20分钟开水冲服。对照组：口服盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司，0.5 g×20片/盒，国药准字H20023370，生产批号：ABM2994)，每次1片，一天三次，三餐前服用，如有消化道不适，可改为餐中或餐后服用。共用药观察12周。
1.6疗效性指标 ①实验室指标：指尖空腹血糖(FBG)、餐后2小时血糖(2 h BG)，糖化血红蛋白(HbA1c)，胰岛素释放试验血糖(FPG、1 h PG、2 h PG、3 h PG)、胰岛素(FINS、1 h INS、2 h INS、3 h INS)，总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。②稳态模型评估(HOMA)：HOMA胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=(FPG×FINS)/22.5，HOMA胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)=(20×FINS)/(FPG-3.5)，胰岛素敏感指数(ISI)=1/(FPG×FINS)。③空腹排便后脱鞋测量身高、体重、腰围，计算体重指数(BMI)=体重(kg)/身高的平方(m2)。④中医证候疗效评分：证候按照无、轻度、中度、重度分为4级，主症分别记0、2、4、6分，次症记0、1、2、3分，具体见表2、表3。
1.7疗效评价标准 按照HbA1c<6.5%为控制达标计算达标率，同时比较两组FBG、2h BG、血脂、BMI、胰岛素释放曲线、HOMA-IR、ISI及HOMA-β的变化进行差异性检验。中医证候疗效判定：①临床控制：中医证候积分减少≥90%；
②显效：中医证候积分减少≥70%；
③有效：中医证候积分减少≥30%；
④无效：中医证候积分减少<30%。注：疗效指数=[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100%。
1.8统计学方法 采用SPSS 23.0统计学软件进行数据处理，计量资料符合正态分布采用t检验，HOMA指数取其自然对数后进行分析，分类资料采用卡方检验，等级资料用秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2.1糖化血红蛋白达标率 治疗组HbA1c均值下降1.14%，对照组下降1.34%，较基线水平差异均有统计学意义(P<0.01)，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。以HbA1c<6.5%为控制达标，治疗组共34人控制达标，达标率79.07%，对照组控制达标29人，达标率72.50%，两组达标率比较差异无统计学意义(P>0.05)。
2.2血糖控制情况 两组患者指尖血糖监测情况如表5所示，在用药2周后，FBG和2h BG均显著下降(P<0.01)，12周后治疗组和对照组FBG分别降低1.93 mmol·L-1和2.23 mmol·L-1，2h BG分别降低5.72 mmol·L-1和6.56 mmol·L-1，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。
2.3胰岛素释放试验 胰岛素释放试验结果显示(见表6)，12周后两组各时段血糖均较前明显下降(P<0.05)，且1h PG治疗组下降优于对照组(P<0.05)。两组FINS和2h INS变化均无统计学意义(P>0.05)，治疗组1h INS明显升高，且优于对照组(P<0.05)，两组3h INS均较前降低(P<0.05)，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。
2.4其他疗效性指标 表7可知，两组治疗后体重、腰围、BMI下降均有统计学意义(P<0.01)，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组HOMA-IR和ISI均明显改善(P<0.01)，组间比较无差异(P>0.05)，两组HOMA-β较治疗前变化无统计学意义(P>0.05)，但组间比较治疗组优于对照组(P<0.01)。两组血脂变化如表8所示，治疗组TC和对照组LDL-C下降有统计学意义(P<0.05)，组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。
2.5中医证候有效率 12周后，两组证候积分均明显下降(P<0.01)，组间比较治疗组优于对照组(P<0.01)，证候疗效比较如表9所示，治疗组总有效率90.70%，对照组77.50%，治疗组证候疗效明显优于对照组(P<0.01)。
2.6安全性指标 治疗组未出现严重药物不良反应，对照组有3例患者因不能耐受消化道症状退出试验，两组均未出现肝肾功能等实验室指标异常。
新诊断2型糖尿病是脾瘅向消渴病进展的关键阶段，《素问·奇病论》曰：“病有口甘者，此五气之溢也，名曰脾瘅。夫五味入口，藏于胃，脾为之行其精气，津液在脾，故令人口甘也，此肥美之所发，此人必数食甘美而多肥，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”可以看出脾散精功能失调，五味蕴积，气机郁滞，痰热中阻，从而发为脾瘅，痰热久积，壮火食气，则转为消渴。肥胖是2型糖尿病的主要危险因素之一，体重指数超标也是新诊断2型糖尿病的主要特征之一，由于过食五味，脾运失调，精微浊化，痰浊膏脂沉积，而成肥胖。中医理论认为肥胖症或代谢综合征主要咎于“六郁”致病，而气郁为六郁之首是诸病的先机,更是促成血郁、痰郁、食郁、湿郁、火郁的内在因素[4-6]。因此，糖尿病前期和新诊断2型糖尿病主要是以气郁痰阻，中满内热为核心病机的实证阶段，脾肾不足之本虚尚未深入，临床中早期当以开郁除满、清泄痰热的治法来截断和延缓病情发展[7]。
甘松降糖颗粒处方由甘松、黄连、山药、黄精、肉苁蓉、地黄、三七等组成，其中甘松开郁醒脾，黄连苦泄痰热，共为君药，山药、黄精、肉苁蓉、地黄健脾益肾固本为臣药，佐三七祛瘀通络，牛蒡子辛散泄热。君药甘松，味辛甘，性温，归脾、胃经，用于治疗消渴病始见于《回回药方》记载的甘松丸子，是辛香药治疗消渴病的代表[8]。《本草纲目》记载：“甘松，芳香能开脾郁，少加入脾胃药中，甚醒脾气。”《素问·奇病论》云：“治之以兰，除陈气也。”提出“以兰除陈”的脾瘅和消渴病基本治则，这是运用辛香药开郁醒脾、燥化湿浊的理论依据[9]。痰浊内蕴化热者，当苦泄直折，方中黄连苦寒，直折火热，燥化痰湿，清热坚阴，与甘松开泄之法合用，兼顾标本，既能开郁醒脾，助脾散精，又能清热燥湿，化痰除满。
通过临床试验观察，以开郁苦泄法为基本治则，运用甘松降糖颗粒可以有效控制新诊断2型糖尿病患者血糖，同时对体重、血脂、胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能均有改善，对患者临床症状的改善显著优于二甲双胍。君药甘松主要化学成分为萜类、黄酮类、香豆素类、木脂素类等，具有调节血糖，改善胰岛β功能及胰岛素抵抗，以及保护肾脏的药理作用[10-12]。动物实验研究表明[13]，甘松丸子对糖尿病大鼠具有降低血糖和胰高血糖素的作用。黄连中生物碱类为主要有效成分，其中黄连素可以通过抗氧化应激、抗炎、促外周组织葡萄糖利用、抑制肝脏糖异生、提升肠促胰岛素水平、调节肠道菌群等作用来调节糖脂代谢，改善胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能[14-16]。
通过本次研究证明了以辛香药和苦寒药为代表的中医开泄和苦泄治法在调节糖脂代谢方面的临床应用价值，对中医药防治代谢性疾病的药物筛选和基础研究具有指导意义。国内一项基于互联网大数据有关饮食偏好和糖尿病风险的研究也发现辛辣食物偏好的比例分布与糖尿病患病率呈负相关，再次印证了辛香开泄法干预糖尿病等代谢病的有效性[17]。以往临床研究中运用辛开苦泄法联合胰岛素强化治疗新诊断2型糖尿病能够加强降糖疗效和改善胰岛素抵抗[18]，而辛开苦泄法治疗肥胖2型糖尿病的减重降脂疗效明显优于传统滋阴清热治法[19]，因此辛开苦泄治法更加符合新诊断超重或肥胖2型糖尿病的病机特点。辛开苦泄法治疗新诊断肥胖2型糖尿病与改善患者胰岛素抵抗密切相关，其机制可能与调节肝脏细胞内胰岛素受体底物蛋白的平衡、肠道菌群失调、肠道内分泌等相关[20-22]。在甘松降糖颗粒制剂配方中君药甘松和黄连均为常规剂量，单日处方量中黄连素等有效成分含量远不及临床使用黄连素单药降糖所需的有效剂量[23]，但临床试验中甘松降糖颗粒的降糖疗效仍与二甲双胍相当，因此中药复方作用机制将不限于已知的单药或单体成分的药理机制，后期课题组将针对开郁苦泄法对抗炎抗氧化、肠道内分泌、肠道菌群、线粒体代谢、细胞自噬、胰岛素β细胞去分化等多方面进一步深入机制研究。
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