廖春燕 谭振宇 黄洁 李丽★
糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）是糖尿病微血管并发症之一，DN 进行性快速肾功能下降是糖尿病患者的重要死亡原因［1-2］。但目前对导致此类患者进行性快速肾功能下降的因素知之甚少，蛋白尿是DN 最早的临床表现，是预测DN 进展的标志物；
肾小球滤过率（Glomerular Fltration Rate，GFR）是肾功能标志物，GFR 的恶化既往被认为与大量白蛋白尿同时发生［3］。然而，最近的研究表明，GFR 加速下降先于2 型糖尿病患者出现白蛋白尿［4］。有研究指出贫血与DN 患者GFR 加速下降有关，还与患者DN 死亡发生有关［5-6］，在Wang 等［7］的研究中还指出贫血是DN 进展的危险因素，证实贫血参与了DN患者GFR 加速下降的发生发展过程中。虽然导致DN 患者贫血的因素多样，但多项研究证实促红细胞生成素缺乏是导致糖尿病贫血的主要原因之一，另外一项荟萃分析［8］还指出红细胞生成素与DN、肾移植患者的生存率低有关，证实促红细胞生成素参与了DN、肾移植患者预后过程，但其是否可用于DN患者肾功能快速下降风险的预测仍有待确定。
1.1 临床资料
经医院伦理委员批准后选取2018年1月至2020年9月于广东省深圳市宝安区人民医院就诊的176 例DN 患者的临床资料。收集患者入院时促红细胞生成素水平；
根据患者肾功能是否快速下降分为下降组（45 例）和未下降组（131 例）。
纳入标准：①符合DN 诊断标准［9］，且年龄段为18～75 岁；
②患者入院时未进行血液透析治疗；
③临床资料完整。④所有入试者均知情同意。排除标准：①合并血液系统疾病，如溶血性贫血者；
②铁利用障碍者；
③合并严重心、肝等功能不全者；
④血清白蛋白水平＜30 g/L；
④高血压肾病及肾脏原发性疾病的患者。剔除标准：临床资料不完整，失访病例以及数据不合理病例。
1.2 方法
循环促红细胞生成素测量：抽取所有受试者晨起空腹肘静脉血5 mL，抗凝后在4℃条件下通过美国强生Ortho BioVue 离心机以3 000 r/min 离心10 min，离心半径为10.5 cm，分离得到血浆后置于-75℃冰箱中，待测。采用南京贝登医疗股份有限公司的迈瑞BS-280 全自动生化分析仪使用酶联免疫吸附法测量促红细胞生成素。酶联免疫吸附法步骤：在微定量板上吸附取待测液，在微定量板上吸附组蛋白体，加上清夜使抗组蛋白抗体与核小体上的组蛋白结合，加辣过氧化物酶标记的抗DNA 抗体使之与核小体上的DNA 结合，加酶的底物，测光吸收值。试剂盒购于Chemicon 公司，操作方法严格按照说明书执行。
1.3 资料收集
收集患者入院时临床资料，包括年龄、性别、BMI、家族史、既往史等。②临床资料，实验室检查资料及循环促红细胞生成素水平。③记录患者用药情况。④收集患者肾功能快速下降情况，测量患者eGFR 水平，患者GFR下降＞14.9%/年为肾功能快速下降［10］。
质量控制：所有数据收集及整理均由两名专职人员共同完成，在整理及数据过程中剔除不合理数据。
1.4 统计学处理
采用SPSS 25.0 统计软件对数据进行分析，符合正态分布的计量资料采用（）表示，不符合正态分布的计量资料采用中位数（四分位）表示，组间比较采用独立样本t检验；
计数资料采用n（%）表示，采用χ2检验，等级资料使用秩和检验；
多因素采用logistic回归方程分析；
以P＜0.05 表示差异有统计学意义。
2.1 两组患者临床资料比较
下降组的血红蛋白、铁蛋白、循环促红细胞生成素、CRP 与未下降组比较差异有统计学意义（P＜0.05），其余资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。
表1 两组患者一般资料比较［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general information of the two groups of patients［（±s），n（%）］
表1 两组患者一般资料比较［（±s），n（%）］Table 1 Comparison of general information of the two groups of patients［（±s），n（%）］
因素年龄（岁）性别（男）BMI（kg/m2）吸烟史（n）饮酒史（n）收缩压（mmHg）合并基础疾病（n）血红蛋白（g/dL）转铁蛋白饱和度（%）铁蛋白（ng/dL）尿白蛋白肌酐比值（mg/g）泌尿-肝脏脂肪酸结合蛋白（mg/g）成纤维生长因子（pg/mL）25 羟基维生素D（ng/mL）eGFR（mL/min/1.73 m2）LDL（mg/dL）循环促红细胞生成素（IU/L）CRP（mg/dL）用药高血压高脂血症冠心病ACEI/ARB（n）他汀类药物（n）胰岛素（n）下降组（n=45）64.72±7.86 27（60.00）25.43±3.71 41（91.11）37（82.22）141.32±10.22 17（37.78）6（13.33）12（26.67）11.52±1.33 25.9（20.2～32.1）36.32±5.44 74（20～359）5.6（2.5～15.7）34（27～49）9（5～13）49（40～63）98（79～116）14.40±1.24 0.22±0.04 28（62.22）19（42.22）24（53.33）未下降组（n=131）66.75±8.87 70（53.43）26.40±2.52 125（95.42）114（87.02）138.75±12.54 46（35.44）22（16.79）31（23.66）12.34±1.21 19.7（10.9～29.1）32.47±6.11 47（14～276）4.4（2.1～11.8）33（27～42）7（5～14）56（40～71）95（78～117）16.22±1.07 0.18±0.04 74（56.49）48（36.64）68（51.91）Z/t/χ2值1.445 0.584 0.163 1.160 0.633 1.370 0.103 0.300 0.164 3.649 0.919 3.965 0.519 1.805 1.778 1.265 1.438 0.875 8.786 5.787 0.452 0.443 0.027 P 值0.152 0.445 0.109 0.281 0.426 0.174 0.748 0.584 0.686 0.001 0.361＜0.001 0.605 0.075 0.079 0.220 0.154 0.384＜0.001＜0.001 0.501 0.506 0.869
2.2 DN患者肾功能快速下降的预测因素分析
logistic 回归分析显示血红蛋白（OR=2.388）、铁蛋白（OR=0.836）、循环促红细胞生成素（OR=3.431）、CRP（OR=0.008）是DN患者肾功能快速下降的影响因素（P＜0.05）。见表2。
表2 多因素Logistic 分析结果Table 2 Multivariate Logistic analysis results
2.3 循环促红细胞生成素预测DN患者肾功能快速下降的效能分析
ROC 曲线分析显示循环促红细胞生成素预测DN患者肾功能快速下降的曲线下面积为0.823，Delong 法比较显示循环促红细胞生成素AUC 面积高于血红蛋白、铁蛋白、CRP。见表3、图1。
图1 ROC 曲线Figure 1 ROC curve
表3 循环促红细胞生成素预测DN患者肾功能快速下降的效能Table 3 The efficacy of circulating erythropoietin in predicting the rapid decline of renal function in patients with DN
DN 是一种常见的糖尿病微血管并发症，DN患者肾功能快速下降致终末期肾病（ESRD）居ESRD 病因的首位［11］。虽越来越多的证据表明肾脏损伤、氧化应激和凋亡信号均参与了DN 肾功能快速下降的发病机制中，但治疗过程中仍有部分DN患者肾功能快速下降，表明还存在其他未知因素参与了DN患者肾功能快速下降的过程中。最近有研究揭示了促红细胞生成素在肾脏发育和肾脏疾病状态中的生理作用［12］，在Fishbane 等［13］的研究中还发现促红细胞生成素与慢性肾病进展之间的关系，证实促红细胞生成素参与了肾脏功能维持过程中。但其是否参与了DN患者肾功能快速下降过程中，目前临床鲜有研究。为此，本研究回顾性纳入176 例DN 患者，收集DN 患者促红细胞生成素水平，并分析其与DN患者肾功能快速下降关系及其预测DN患者肾功能快速下降风险的价值。
在本研究中收集分析了DN 患者循环促红细胞生成素水平，结果显示在DN 肾功能快速下降患者中循环促红细胞生成素呈低水平，且与DN 患者肾功能快速下降具显著相关性，ROC 曲线分析显示其可用于DN患者肾功能快速下降风险的预测。分析认为：循环促红细胞生成素降低可导致DN 患者贫血，DN 患者合并贫血后可形成肾缺血/再灌注损伤，加速患者肾功能损伤。同时循环促红细胞生成素具有多效作用，在许多肾缺血/再灌注损伤模型中，促红细胞生成素被证明具有保护作用，能改善肾功能和减少炎症，抑制细胞凋亡和结构损伤。促红细胞生成素与相应受体结合形成复合物，可诱导红系祖细胞增殖并防止其凋亡。免疫沉淀研究表明，促红细胞生成素能够形成异聚受体复合物（EPOR 2-βCR2）与β 共同受体（βCR）并在限制局部炎症和组织损伤方面发挥内源性作用［14］。促红细胞生成素与EPOR 2-βCR 2 复合物的结合导致janus 激活激酶2（JAK2）23 的磷酸化，进而激活信号转导和转录激活剂5 和磷脂酰肌醇3-激酶/AKT（PI3K/AKT），从而发挥诱导细胞再生、抑制细胞凋亡和抑制炎症的作用。PI3K/AKT 通路的激活还能够通过增加内皮一氧化氮合酶（eNOS）活性来增加肾区域血流量。因此当DN 患者促红细胞生成素生成减少时，可导致DN患者肾功能下降加速。在Santos 等［15］的研究中也发现低循环促红细胞生成素水平，尤其是低于正常下限（23.7 IU/L）水平，可预测eGFR 快速下降。在Atkinson 等［16］的研究中也发现，使用重组人红细胞生成素治疗促红细胞生成素降低的DN 患者能减弱肾肾缺血/再灌注，在Shah 等［17］的研究中还发现重组人红细胞生成素治疗还可缓解DN 患者肾纤维化，证实促红细胞生成素参与了与DN患者肾功能快速下降过程，可用于DN患者肾功能快速下降风险的预测。
综上所述，循环促红细胞生成素与DN患者肾功能快速下降，可用于DN患者肾功能快速下降的预测，同时血红蛋白、铁蛋白、CRP 也为DN患者肾功能快速下降的影响因素，在治疗过程中除关注患者循环促红细胞生成素水平外，还应关注患者血红蛋白、铁蛋白、CRP 水平。
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