彭雨坪 孙兵 邹东波 魏坤 杨雨婷 马原*
聚醚醚酮（polyetheretherketone，PEEK）是一种半结晶型线性多环芳香族热塑性塑料，具有优异的机械性能、耐降解性、体内良好的生物相容性，成为了金属和陶瓷等骨科植入物的替代品。其弹性模量与人骨的弹性模量相当，可以有效缓解手术部位的应力遮挡问题，降低骨质疏松的风险[1]。目前，PEEK材料的椎间融合器及人工关节已作为骨科植入材料广泛被应用。同时采用3D打印的PEEK颅骨修补材料能与缺损部位完美契合，且术后组织相容性良好、并发症少[2]。由于PEEK是一种生物惰性材料，化学性质稳定，植入体内后骨整合率较低，容易与周围骨组织形成纤维包裹，从而导致植入体松动[1]。目前常见提高PEEK生物活性的方法主要有表面改性及制备复合物材料。为进一步改善PEEK 的生物活性，使其具有更好的成骨特性成为当前学者研究的热点。本文主要总结和归纳了近年来能提高PEEK 骨整合性的材料及方法，旨在为研究者提供一定的参考。
化学物质改性主要是在PEEK 表面通过物理、化学方式，将各种具有生物活性的成骨性材料沉积在PEEK 表面或制备复合材料的形式。一些生物陶瓷、金属及生物因子，因具有良好的生物相容性，且在体外和体内具有良好的骨整合性，而广泛作为生物活性材料来提高骨整合性。
1.1 生物陶瓷
1.1.1 羟基磷灰石
羟基磷灰石（hydroxyapatite，HA）是骨的主要无机成分，是一种具有良好骨传导性的碳酸钙材料，在体内不仅能增强细胞的黏附性，而且能与周围骨组织结合，是一种重要的骨科植入材料。研究发现经HA 表面涂层处理的人工关节植入体内后，周围骨组织能很快直接沉积在HA 表面，并与HA 中的钙、磷离子形成化学键，结合紧密，中间无纤维膜[3]。由于HA 与天然的骨结合紧密，研究者在PEEK 植入物上涂层HA，通过更好的骨结合来改善成骨。Johansson 等[4]采用纳米羟基磷灰石对PEEK 进行修饰，在体内动物实验观察到纳米羟基磷灰石涂层种植体有更多的骨—种植体接触和更大的骨面积，显示出更好的骨整合性。Lee等[5]采用冷喷涂法在PEEK基底上形成一层厚厚的HA。在体外实验中观察到羟基磷灰石涂层的PEEK 植入物上的人骨髓间充质干细胞的碱性磷酸酶活性、钙产生量及骨钙素产量均高于纯PEEK 组；
进一步体内动物研究表明HAPEEK 复合种植体显示具有良好的生物相容性和骨整合能力。Ma 等[6]采用复合注射成型技术制备的HA/PEEK 生物复合材料，具有良好的拉伸性能和弹性模量。且体内外实验表明与纯PEEK相比均体现了较好的成骨活性。HA良好的生物相容性及成骨诱导性，使得经HA修饰过的PEEK种植体的骨—种植体接触良好，在体内表现出更好的生物活性和骨整合性。
1.1.2 氮化硅
氮化硅（Si3N4）是一种人工合成的非氧化物生物陶瓷，具有良好的生物相容性和良好的成骨活性，其生物材料已被开发应用于脊柱融合器和牙齿修复。在体内，Si和N 的存在可以刺激祖细胞分化，促进成骨活性，最终加速新骨形成[7]。Dai 等[8]采用悬浮法和熔融粘结法在PEEK 表面制备了氮化硅涂层，改性后的PEEK 表面粗糙度、抗压强度和吸水率均有所提高。实验表明经氮化硅改性后的PEEK材料对MC3T3-E1细胞的黏附、增殖、分化及成骨相关基因的表达均有明显的促进作用。同时不仅在体内促进血管形成，还能促进成骨和骨整合。
1.1.3 磷酸镁
镁离子（Mg2+）是动物体内含量丰富的离子，大部分存在于人体的牙齿和骨骼中。Mg2+参与多种细胞过程，如Na+和Ca2+离子通道的调节，细胞黏附、生长和增殖，以及骨代谢等。Sikder等[9]通过熔融共混技术成功制备具有生物活性无定形磷酸镁-聚醚醚酮（AMP-PEEK）复合材料。AMP的加入增强了PEEK的生物活性，显著增加成骨前细胞的黏附和增殖，并且AMP-PEEK植入物骨整合增强，植入物周围的新骨形成显著增加。Ren 等[10]利用微波能量在聚醚醚酮表面形成骨可积非晶态磷酸镁（AMP）涂层，在模拟体液（simulated body fluid，SBF）中诱导了大量的类骨磷灰石涂层。并且在AMP涂层的PEEK样品上培养的细胞中骨钙素的高水平表达，表明AMP涂层可以促进新骨形成，从而促进骨整合。
1.1.4 石墨烯
石墨烯可以促进人骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，同时具有良好的抗菌性能，在生物医学领域具有广阔的应用前景[11]。Yan 等[12]通过化学气相沉积法，将石墨烯沉积在碳纤维增强的聚醚醚酮（CFR-PEEK）表面。体外通过细胞计数和成骨细胞特异性蛋白的分析，对大鼠骨髓基质细胞在支架上的增殖和分化进行定量检测，结果表明石墨烯修饰的PEEK 显著促进了骨髓基质细胞的增殖，并加速了成骨细胞系的诱导分化。
1.2 金属及氧化物
1.2.1 钛
钛（Ti）是一种稀有金属，因其耐腐蚀、耐热性能好、无毒、可塑性较好的优点，在临床上广泛作为植入物植入体内。钛合金在体内外可以促进成骨细胞的分化及骨形成蛋白形成，表现出良好的成骨特性[13]。Cheng 等[14]利用等离子喷涂法将粗糙、多孔的钛结合到聚醚醚酮的材料表面。Ti-PEEK 表面的成骨细胞样细胞早期的骨形成活性增加。同时在体内动物模型中，Ti-PEEK植入物在12周和24周时新骨形成、骨质贴合和拔出强度显著增加。二氧化钛（TiO2）表面在潮湿环境中能够产生带负电荷的—OH−基团，然后与钙离子和磷酸三氢钾结合形成类骨磷灰石，诱导成骨细胞附着和生长[15]。Tsou 等[16]采用电弧离子镀法，在聚醚醚酮基体上制备出与成骨细胞高度相容的二氧化钛（TiO2）涂层。将二氧化钛涂层聚醚醚酮（TiO2/PEEK）植入新西兰大白兔股骨内。结果显示在兔体内长时间植入后，TiO2/PEEK种植体新生骨形成更明显，骨/种植体界面的剪切强度随种植时间的延长而增加。
1.2.2 锆
锆（Zr）是一种无毒、无致癌性金属，容易与氧气结合，其金属氧化物氧化锆（ZrO2）具有良好的生物相容性，目前已广泛应用于牙科、骨修复等领域。研究发现纳米ZrO2和ZrO2薄膜/涂层能够增强骨髓间充质干细胞和成骨细胞的黏附、增殖和矿化反应，证实了ZrO2具有良好的生物活性和细胞相容性[17]。Li 等[18]采用等离子体浸没离子注入技术，将锆离子注入碳纤维增强聚醚醚酮中。力学测试表明，植入后其纳米硬度、弹性模量和弹性阻力均有所提高。体外细胞实验表明处理后的样品可显著增强大鼠骨髓间充质干细胞的黏附、铺展和增殖，同时碱性磷酸酶活性、胶原分泌和细胞外基质矿化也明显增加。
1.2.3 锌
锌（Zn）是人体内微量元素之一，可通过促进细胞增殖、分化和骨相关基因的表达来促进成骨行为和刺激骨形成[19]。Deng等[20]采用Ag/ZnO共修饰磺化的PEEK，并研究证实经Ag/ZnO共修饰磺化PEEK材料具有更好的生物相容性及促进成骨分化和成熟。Lu等[21]采用双锌氧等离子体浸没离子注入技术对碳纤维增强的聚醚醚酮进行改性。在体外细胞黏附、活性测定和实时定量PCR分析显示，小鼠成骨细胞（MC3T3-E1）和大鼠骨髓间充质干细胞在材料表面的黏附、增殖和成骨分化增强。
1.2.4 钽
钽（Ta）是一种具有良好生物相容性的金属，同时具有优异的强度和防腐性能。Lu等[22]采用等离子体浸没离子注入技术将钽离子注入PEEK，在表面形成Ta2O5纳米粒子。纳米压痕显示Ta离子注入PEEK的表面弹性模量更接近人类皮质骨的弹性模量。研究证实大鼠骨髓间充质干细胞在钽修饰的PEEK 上黏附、增殖和成骨分化增强。同时植入动物体内后明显改善了骨整合性。
1.3 生物因子
1.3.1 抗菌肽
抗菌肽（antimicrobial peptides）是一类具有抗菌活性的碱性多肽物质，具有广谱的抗菌活性，其中KR-12是最短的且具有抗菌活性的抗菌肽。研究发现KR-12可以通过BMP/Smad信号转导方式促进人骨髓基质细胞成骨分化[23]。Meng 等[24]在聚多巴胺（polydopamine，PDA）的辅助下，将抗菌肽KR-12 固定在PEEK 种植体表面。经KR-12 修饰的PEEK 的骨髓间充质干细胞具有更好的黏附、增殖和成骨分化能力。此外，Micro-CT 扫描和组织学分析表明，KR-12涂层促进了大鼠股骨体内的骨整合。
1.3.2 骨形成蛋白
骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）是一种存在于骨基质中的小分子量酸性多肽类物质，具有无排斥反应和较强的诱导成骨作用。Guillot 等[25]在PEEK 表面涂层骨形态发生蛋白-2（bone morphogenetic protein-2，BMP-2），在体内兔股骨髁实验研究表明，涂层后的PEEK表现出良好的成骨特性。Sun 等[26]采用冷冻干燥技术将BMP-2固定在磺化聚醚醚酮（SPEK）上。并证实了BMP-2固定化样品明显增强了大鼠骨髓间充质干细胞（rBMSCs）的黏附和铺展能力。同时胶原分泌、细胞外基质矿化和碱性磷酸酶活性也得到改善，BMP-2 促进了rBMSCs 的成骨分化。
1.3.3 氨基
氨基（Amino，—NH2）因具有化学反应活性和表面带正电荷而被广泛应用于生物化学中，它能使蛋白质和其他生物分子在水环境中发生共价偶联，经氨基修饰后的材料具有良好的成骨性能。Yu等[27]对碳纤维增强的聚醚醚酮行表面氨基修饰，显著提高了材料的亲水性。体外细胞黏附、增殖、碱性磷酸酶活性、细胞外基质矿化、荧光定量PCR 分析和ELISA 分析表明，氨基修饰的PEEK 表面MG-63细胞的黏附、增殖和成骨分化能力均显著提高。
表面物理修饰是通过模仿骨的层次结构来提高植入物生物学性能的另一种直接而重要的途径。通过改变材料表面的物理性质，不仅能保护材料本身的力学性能，而且能有效提高生物活性。表面物理修饰改变了材料的表面形貌，改善植入物与骨接触及周围组织的相互作用，使材料整体原有性能保持不变，进而提高了材料的成骨活性。
2.1 表面粗糙度
改变材料的表面粗糙度是常用的一种改性方法，它在不引入其他任何物质的同时提高了材料表面的生物活性，保护了材料原有的特性。粗糙度的改变主要通过增大材料表面与周围组织的接触面积，使材料的亲水性增加，有利于细胞的黏附和增殖。Deng等[28]通过表面粗糙化成功地制备了表面粗糙度可变的碳纤维增强聚醚醚酮-纳米羟基磷灰石三元复合材料（PEEK/n-HA/CF）。随着复合材料表面粗糙度的增加，材料表面的亲水性和表面钙离子含量显著提高。细胞培养实验显示细胞增殖率和细胞成骨分化程度与表面粗糙度大小呈正相关。表面粗糙度适中的复合材料显著增加了细胞的附着、增殖，促进了碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）活性的产生和钙结节的形成。同时表面粗糙度中的种植体在动物体内表现出显著的生物活性和骨整合性。
2.2 调整空隙率
骨植入材料为模仿人骨的结构引入多孔结构。多孔结构可以为新生骨组织的生长和营养、氧气和废物的运输提供空间。Li 等[29]通过磺化和硝化反应在PEEK 表面形成了直径为200 ～300 nm的不规则单层纳米孔。研究表明，经处理后的PEEK成骨特性明显提高。Feng等[30]采用熔融沉积法制备不同孔径的全孔PEEK支架，证实了孔径在450 μm时最有利于细胞黏附、增殖和成骨分化。Cai等[31]在PEEK基体中引入介孔透辉石（MD），采用冷压烧结和盐析的方法制备了孔大尺寸为300 ～400 μm 的介孔聚醚醚酮/MD（PM）复合材料。结果表明随着MD含量的增加，多孔PM复合材料的压缩强度、孔隙率和吸水率均显著提高。体外细胞实验表明改性后的材料能显著促进MC3T3-E1 细胞的黏附、增殖和成骨分化。且随MD 含量的增加复合材料的体内成骨性能随着增强。
2.3 采用纳米结构
纳米结构包括纳米孔、纳米管、纳米坑、纳米球、纳米棒、纳米颗粒等，纳米结构在细胞行为的改变中起着重要的作用。与光滑的种植体相比，微/纳米结构植入物更有利于细胞的早期固定，增强了成骨细胞的附着和分化。Ouyang等[32]在PEEK表面构建纳米结构。并研究表明纳米结构表面的细胞黏附、胶原分泌和细胞外基质（extracellular matrix，ECM）沉积均得到增强。Zhao等[33]制备PEEK表面三维多孔纳米网络。由于多孔结构的影响，在体内外均表现出显著的生物活性、细胞相容性、骨整合和骨—种植体结合强度。
PEEK 是一种特种高分子材料，具有优异的化学特性及良好的生物相容性，其相关产品已经广泛的应用临床。因生物活性较差、化学性质稳定，PEEK 材料作为骨植入材料时，很难促进及诱导周围骨细胞的增殖与分化，从而出现骨不整合而导致植入后出现松动，最终导致植入材料取出。提高PEEK 材料表面的成骨活性成为当前研究的热点问题。虽然现在已经通过各种改性技术在一定程度上提高了骨整合性，但大多数还停留在体外实验或体内动物实验上，将各种改性方式后的复合材料应用于临床还需要进一步的研究。在提高PEEK成骨特性方面，保证PEEK材料原有特性的同时引入无毒、稳定性可靠且具有成骨特性的材料成为今后研究的热点。同时需要对现在已发现的改性方法及材料进一步研究，有望在不久的将来应用于临床。
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