赵勇溪，王诗佳，石岩辉
混旋肉碱盐酸盐的合成方法
赵勇溪1，王诗佳2，石岩辉2
（1. 东北制药集团股份有限公司， 辽宁 沈阳 110027；
2. 沈阳东瑞精细化工有限公司， 辽宁 沈阳 110027）
混旋肉碱盐酸盐是未经拆分的肉碱外消旋体，目前主要应用于饲料和饵料的添加剂，它可以提高生长猪的日增重，也能够提高产蛋鸡的产蛋率和种蛋的孵化率，并且对减少鱼体脂也有明显作用。本研究以混旋环氧氯丙烷和三甲胺盐酸盐为起始原料，经过胺化、氰化、水解、加成、离子交换等操作步骤得到混旋肉碱，最后与盐酸进行成盐反应得到混旋肉碱盐酸盐。本研究制定的工艺路线操作简便，收率稳定，产品质量符合相关要求，为混旋肉碱盐酸盐的生产提供了技术支持，具有不错的经济效益和社会效益。
混旋肉碱盐酸盐；
合成方法；
混旋肉碱
肉碱作为一种新型的功能性食品添加剂已为世界各国普遍接受，我国卫生部已将肉碱列入营养强化剂类[1-2]。目前主要用于婴儿奶粉、运动饮料、健身减肥、食品饲料添加剂等方面。目前，国外已在饲养猪、牛、鸡、鱼等饲料饵料中添加肉碱，发现肉碱对动物生长亦有相应的促进作用，实验结果显示，外源性摄取肉碱可明显促进素食类、食草类动物的生长，也就是说肉碱可用于猪、牛、鸡等饲料及鱼饵的添加[2-4]。肉碱有L型和D型两种形式，但是只有L型具有生物活性，D型是其竞争性抑制剂。
混旋肉碱盐酸盐是未经拆分的肉碱外消旋体，其分子式是C7H17ClNO3，分子量为199。其曾应用于临床，作为食欲增进剂和调整胃肠功能的药物，早期也曾作为添加剂用于补充人体或者动物体内的肉碱，由于只有L-肉碱盐酸盐具有生理活性，所以目前混旋肉碱盐酸盐主要应用于饲料、饵料添加剂[4]。混旋肉碱盐酸盐作为家畜饲料，它能够增强公猪的体质、促进猪的性成熟和活动能力；
促进母猪的乳汁分泌、缩短其断奶至发情配种的时间间隔；
可以缓解猪仔断奶初期由于紧张、烦躁导致的应激反应；
能够提高生长猪的日增重，从而提升饲料效率；
还能够增加蛋白质沉积，提高瘦肉率[5-6]。混旋肉碱盐酸盐作为家禽饲料，它能够帮助雏鸡在首生产阶段利用储存于蛋黄中的脂肪作为能量；
提高种蛋的孵化率；
提高产蛋鸡的产蛋量；
能够减少肉仔鸡和火鸡的脂肪，明显抑制其因脂肪代谢异常而引起的脂肪肝[7]。混旋肉碱盐酸盐作为水产饲料，它能够提高鱼虾的增重率；
降低养殖鱼的体脂；
降低饲料消耗，加强水生动物的免疫力；
增进健康，提高鱼、虾成活率，改善鱼、虾的肉质[8]。由此可见，混旋肉碱盐酸盐作为一种重要的营养强化剂，已广泛应用于各种饲料添加剂。
目前，混旋肉碱盐酸盐的合成主要是以环氧氯丙烷为起始原料，与三甲胺盐酸盐反应合成3-氯-2-羟丙基-三甲基氯化铵，然后经过氰化、水解、加成、离子交换等操作步骤得到混旋肉碱，最后与盐酸进行成盐反应得到混旋肉碱盐酸盐。陈耀基、陈暻、钱康年曾提出以γ-氯乙酸乙酯为起始原料，然后经过缩合、还原、铵化及水解四步反应直接合成混旋肉碱盐酸盐，以此避开剧毒物质氰化钠，使操作更加安全方便[9]。黄春林、卢秀清、邹红等采用环氧氯丙烷技术路线合成混旋肉碱盐酸盐，使得产品含量能够达到98％以上，产品收率能够达到50％以上[10]。但是混旋肉碱盐酸盐产品的收率指标仍不理想，产品的含量也还有上升空间，鉴于此，开展混旋肉碱盐酸盐制备方法的研究是十分必要的。
1.1 试剂
三甲胺盐酸盐、混旋环氧氯丙烷、氰化钠、活性炭、焦亚硫酸钠来自东北制药集团股份有限公司；
甲醇、乙醇、盐酸、氨水、丙酮来自国药集团化学试剂有限公司；
纯化水为产品检验中心自制。
1.2 仪器
低温恒温槽（上海衡平仪器仪表厂）、数显电动搅拌器（金坛区西城新瑞仪器厂）、旋转蒸发器（上海申顺生物科技有限公司）、SHZ-D（III）循环水式多用真空泵（上海力辰邦西仪器科技有限公司）、DZF型真空干燥箱（北京市永兴明医疗仪器有限公司）。
1.3 实验步骤
1.3.1 3-氯-2-羟丙基-三甲基氯化铵的制备
向配有温度计的250 mL三口瓶中加入28 g三甲胺盐酸和30 mL含水乙醇，搅拌1 h，待三甲胺盐酸盐全部溶解后，控制料液温度在25 ℃以下，少量多次滴加26.5 g混旋环氧氯丙烷，加入完毕后于20～25 ℃保温反应5 h，再升温至40 ℃保温反应2.5 h，然后降温至0～5 ℃保温反应2.5 h，将料液均匀倒入布氏漏斗内过滤，待无母液滴出时，用20 mL冰乙醇淋洗滤饼，直至无洗液滴出，将物料装入表面皿内，80 ℃干燥3 h，干燥后得3-氯-2-羟丙基-三甲基氯化铵产品。
1.3.2 氰化物的制备
1.3.2.1 氰化物粗品的制备
向配有温度计的250 mL三口瓶中加入干燥后的3-氯-2-羟丙基-三甲基氯化铵和60 mL含水甲醇，升温至60 ℃搅拌溶解，待料液变澄清后缓慢滴加氰化钠水溶液（氰化钠的量为15 g），滴加结束后于60～62 ℃保温反应3 h，然后自然降温至25 ℃以下，用盐酸调节料液pH至4.2～4.8之间，减压浓缩至干，得到氰化物粗品。
1.3.2.1 氰化物的精制
向氰化物粗品中加入200 mL甲醇和1 g活性炭于回流状态下搅拌脱色1 h，趁热过滤，直至无滤液滴出时，用20 mL 40～50 ℃的甲醇淋洗炭饼2次，然后减压浓缩至干，得到氰化物产品。
1.3.3 混旋肉碱的制备
向配有温度计的250 mL三口瓶中加入氰化物和90 g盐酸，搅拌升温至75 ℃，并于75～80 ℃保温反应5 h，反应结束后，减压浓缩至无液体蒸出为止，用氨水调节料液pH至5.5～6.5之间；
加入6 g焦亚硫酸钠，搅拌升温至75 ℃，并于75～78 ℃保温反应9 h；
反应结束后，加入纯化水稀释料液，将稀释后的料液倒入阳离子交换树脂柱中，控制树脂柱下滴速为12滴/min，进料完毕后用纯化水将树脂柱洗至中性，再用500 mL稀氨水进行洗脱操作，同样控制树脂柱下滴速为12滴/min，当树脂柱下滴液pH在5.5～6.5之间时，开始接收料液，减压浓缩料液至干，得到混旋肉碱产品。
1.3.4 混旋肉碱盐酸盐的制备
向配有温度计的250 mL三口瓶中加入混旋肉碱和85 mL纯化水，常温搅拌溶解至澄清，然后降温至0～5 ℃，缓慢滴加24 g盐酸，滴加后料液的pH在1.3～1.8之间，并于5～10 ℃保温反应1.5 h，反应结束后加入活性炭5 g，搅拌脱色1 h后过滤，待无料液滴出后，用5 mL纯化水洗涤炭饼，待无洗液滴出即过滤完毕，然后减压浓缩滤液至有少量白色固体析出时即停止浓缩，加入40 mL乙醇，搅拌升温至42～48 ℃，打浆，并少量多次加入丙酮200 mL，加入完毕后继续搅拌2 h，然后将料液均匀倒入布氏漏斗内过滤，待无母液滴出时，用20 mL丙酮淋洗滤饼，直至无洗液滴出，将物料装入表面皿内，70 ℃干燥4 h，得到混旋肉碱盐酸盐产品。
2.1 混旋肉碱盐酸盐产品的收率及质量情况
本研究工艺路线能够制备出质量合格、收率可观的混旋肉碱盐酸盐，在实验过程中发现，混旋肉碱盐酸盐的特性与左旋肉碱盐酸盐不同，在成盐反应中，混旋肉碱盐酸盐更易析晶，并且吸潮、吸湿性较差，稳定性更优。
表1 混旋肉碱盐酸盐的收率及质量情况
采用本研究工艺路线制备的混旋肉碱盐酸盐总收率能够达到75%以上，含量能够达到99.5%以上，都有明显的提升。
2.2 优化氰化物精制工艺路线
对于氰化物精制工艺路线，本研究采用的是将氰化物结晶液直接浓缩至干后进行水解反应，有两个弊端，一个是旋转蒸发器将结晶液中的甲醇和水全部蒸出耗时比较长，再一个是浓缩完毕的氰化物很难从浓缩仪器中全部导出，给下一步水解反应带来不便，并且长期浓缩严重影响氰化物的质量，尤其是外观颜色的影响，具体如图1和图2所示。而氰化物精制工艺路线采用降温析晶的方式，则能很好的解决上述两个弊端，并且氰化物的外观颜色、内在质量也有明显的提升，但是，收率指标有所下降。具体数据如表2所示。
图1 降温析晶制备的氰化物醇溶液
图2 浓缩至干制备的氰化物醇溶液
表2 氰化物精制工艺路线对比
由此可以看出，氰化物精制工艺路线采用降温析晶的方式，熔点指标得以显著提升，同时收率指标下降了3.14%。
2.3 优化混旋肉碱与盐酸成盐反应的溶媒
对于成盐反应，本研究采用的溶媒是乙醇和丙酮混合溶媒，这给后续的溶媒回收带来不便。将溶媒优化为异丙醇这一单一溶媒也能够制备出质量合格、收率可观的混旋肉碱盐酸盐产品，并且溶媒的回收更加便捷。
表3 不同溶媒对混旋肉碱盐酸盐产品的影响
由此可以看出，成盐反应的溶媒采用异丙醇对总收率和含量几乎没有影响。
本研究制定了混旋肉碱盐酸盐的生产工艺路线，使产品收率得到大幅提升，产品质量也有所改善。但是，由于制备混旋肉碱盐酸盐的工艺复杂、生产流程长、影响因素众多，是否还存在其他因素制约产品收率还需进一步研究。另外，在混旋肉碱盐酸盐生产工艺中，需要使用氰化钠这一剧毒物质，使得生产过程中安全风险急剧加大，因此如何规避这一安全风险，仍需深入探索。
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Synthesis Method of Mixed Carnitine Hydrochloride
1,2,2
（1. Northeast Pharmaceutical Group Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110027, China;2. Dongrui Fine Chemical Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110027, China）
Mixed carnitine hydrochloride is an unsplumbled carnitine racemic, which is currently mainly used in feed and bait additives, it can improve the daily weight gain of growing pigs, and can also improve the egg production rate of laying hens and the hatching rate of eggs, and also has a significant effect on reducing fish body fat. In this study, mixed cyclic epichlorohydrin and trimethylamine hydrochloride were used as starting materials, and mixed carnitine was obtained after amination, cyanidation, hydrolysis, addition, ion exchange and other operational steps, and finally the salting reaction with hydrochloric acid was carried out to obtain mixed carnitine hydrochloride. The process route developed in this study is simple to operate, the yield is stable, the product quality meets the relevant requirements, and it provides technical support for the production of mixed carnitine hydrochloride, which has good economic and social benefits.
Mixed carnitine hydrochloride; Synthesis method; Mixed carnitine
2022-06-24
赵勇溪（1988-），男，工程师，辽宁省沈阳市人，2011年毕业于沈阳工业大学高分子材料与工程专业，研究方向：药物质量研究与管理。
王诗佳（1989-），女，工程师，硕士研究生，研究方向：药物合成。
TQ016
A
1004-0935（2023）01-0035-04
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