韩海瑞，赵玲玲，范明明
（1.黑龙江省中医药科学院 研究生院，黑龙江 哈尔滨 150036；
2.黑龙江省中医药科学院南岗院区，黑龙江 哈尔滨 150001）
功能性消化不良（Functional dyspepsia，FD）是临床中常见的一种功能性胃肠道疾病，占消化道疾病的20%～40%，高达40%的FD 患者因病情严重而就医[1]。本病主要表现为上腹部疼痛和灼热、餐后饱胀、早饱感、恶心和呕吐等一系列非器质性胃肠道症状[2]。罗马Ⅳ诊断标准将FD 分为餐后不适综合征（PDS）和上腹痛综合征（EPS）2 个亚型[3]。FD 的发病机制较为复杂，目前尚未完全阐明，现有研究表明其主要与胃肠运动障碍、内脏高敏感、十二指肠微炎症、幽门螺杆菌感染、精神心理因素、脑肠肽水平异常、肠道菌群失调等因素有关[4]。现代医学针对主要病机采用促胃肠动力剂、根除幽门螺杆菌剂、胃黏膜保护剂等药物治疗，存在一定副作用且复发率高[5]。近年来，中医药以其独特的辨证论治理念和良好的临床疗效深受患者信赖。六君子汤是中医经典名方，出自《医学正传》[6]，亦是治疗FD 的指南推荐用药[7]，其治疗FD 疗效良好的临床报道较多。目前尚没有六君子汤治疗FD 的Meta 分析，因此开展六君子汤临床上治疗FD 的疗效及安全性工作很有必要，也为临床制订治疗方案提供依据。
1.1 文献检索策略
计 算 机 检 索CNKI、WANFANG、VIP、CBM、PubMed、Embase 和The Cochrane Library 数据库，检索时限为自建库至2022 年4 月9 日。中文检索词：功能性消化不良、六君子汤；
英文检索词：functional dyspepsia、liu jun zi tang、liujunzi tang、liu jun zi decoction、liujunzi decoction、liu jun zi、liujunzi 等。
1.2 文献纳入标准
（1）研究设计：国内外公开发表的六君子汤治疗FD 的随机对照试验（RCTs），无论是否采用分配隐藏、盲法及随访均纳入；
（2）研究对象：临床上明确诊断FD 的患者，西医诊断符合罗马Ⅱ[8]、罗马Ⅲ[9]、《功能性消化不良》[10]或其他国内外FD 诊治指南共识，中医诊断符合《功能性消化不良中医诊疗规范( 草案) 》[11]、《中药新药临床研究指导原则》[12]或相关指南共识中“痞满”“胃痞”的诊断标准。研究对象不受年龄、性别、病程等基本信息限制；
（3）干预措施：试验组口服六君子汤或以六君子汤为主方根据其他症状加减且主要功效仍满足六君子汤适应症或联用对照组药物，对照组口服西药或安慰剂。两组其余干预措施无差异；
（4）结局指标：临床总有效率、临床治愈率、临床症状积分及不良反应，其中疗效评定标准参照《功能性消化不良中医诊疗规范（草案）》[11]、《功能性消化不良的中西医结合诊治方案(草案)》[13]，临床症状积分参照《中药新药临床研究指导原则》[12]、《胃肠疾病中医症状评分表》[14]，纳入文献研究指标至少满足以上任意一项。
1.3 文献排除标准
（1）文献类型不符：综述、会议论文、动物实验、Meta 分析等；
（2）诊断标准不符：研究对象未按照上述中西医诊断标准明确诊断FD；
（3）干预措施不符：试验组未以六君子汤为主方或在六君子汤基础上加减使主要功效偏离六君子汤适应症或联用除对照组外治疗手段；
（4）结局指标不符：不含纳入标准中列出的任意一项指标；
（5）其它：文献存在重复发表、真实性存疑或数据缺失不全、联系作者未果。
1.4 文献筛选与资料提取
两名人员各自检索，并认真核对，筛选出符合本研究的文献，结果如遇分歧，则请第三方协助裁决。提取内容包括以下信息：第一作者姓名、见刊年份、两组纳入例数、干预措施及结局指标。
1.5 文献质量评价
使用Jadad 量表对纳入文献试验进行质量评价，包括随机序列的产生、分配隐藏、盲法及失访与退出[15]。采用Cochrane 手册的偏倚风险评价工具对纳入文献进行偏倚风险的评价[16]，包括随机序列的产生、分配隐藏、参与者和受试者双盲、研究结果盲法评价、结果数据不全、选择性结局报告及其他偏移。
1.6 统计学方法
采用RevMan 5.4 软件对选取的文献数据进行Meta 分析。二分类变量（临床总有效率、临床治愈率及不良反应）选择RR、OR 作为分析统计量，连续型变量（临床症状积分）选择SMD 作为分析统计量，计算95% CI。异质性检验采用I2检验，若P＞0.05，I2≤50%，说明研究之间的没有统计学异质性或异质性较小，应用固定效应模型；
若P＜0.05，I2＞50%，则说明具有统计学异质性，通过敏感性分析判断异质性来源，若未找出则应用随机效应模型。若P＜0.05 则判定两组别之间的差异具有统计学意义，反之则无统计学差异。若纳入研究的文献大于等于9 篇，则采用Stata 16 软件中心Egger 检验进行发表偏倚检测，若P＜0.05 则提示存在发表偏倚。
2.1 文献检索与筛选结果
共检索到845 篇文献，其中517 篇重复，根据纳排标准层层筛选，最终纳入11 篇文献，文献筛选流程见图1。
图1 文献筛选流程图Fig. 1 Flow chart of literature screening
2.2 纳入文献基本信息
纳入文献的患者总数为1 109 例，其中试验组患者588 例，对照组患者521 例，见表 1。
2.3 纳入文献质量评价
11 项研究[17-27]纳入数据完整，研究设计均有“随机”字样，其中3 项研究[17-19]采用随机数字表法，1项研究[21]运用SAS 9.10 软件进行随机，其余7 项研究未明确具体方法。1 项研究[21]描述分配隐藏、双盲法且报道失访与退出的理由，其余10 篇均未提及分配隐藏、盲法及失访与退出。Jadad 评分见表1，Cochrane 偏倚风险评价见图2。
图2 Cochrane 偏倚风险评价图Fig. 2 Cochrane bias risk assessment chart
表1 纳入文献基本信息及Jadad 评分Tab. 1 Basic information on included literature and Jadad score
2.4 Meta 分析
2.4.1 临床总有效率 10 项研究[17-20,22-27]报告了总有效率。异质性分析（P= 0.02，I2= 53%），表示各研究之间具有统计学异质性，进行敏感性分析，剔除董璐[22]的研究后各研究间的异质性明显下降（P= 0.12，I2= 38%），采用固定效应模型分析。Meta 分析结果显示：RR = 1.16，95% CI[1.10，1.23]，P＜ 0.000 01，试验组药物治疗FD 的临床总有效率明显高于对照组药物，差异有统计学意义，说明六君子汤治疗FD 临床疗效优于常规西药，见图 3。
图3 六君子汤与西药治疗FD 临床总有效率的Meta 分析森林图Fig. 3 Meta-analysis forest map of total effective rate of Liujunzi decoction and western medicine in treating FD
2.4.2 临床治愈率 对纳入研究的3 个RCTs[20,23,27]治愈率进行Meta 分析，异质性较小（P= 0.88，I2= 0），采用固定效应模型，结果显示试验组药物治疗FD 的治愈率明显高于对照组药物，差异具有统计学意义（OR = 3.74，95% CI[1.94，7.23]，P＜ 0.000 1），说明六君子汤治疗FD 较常规西药治疗可以获得更好的临床治愈率，见图4。
图4 六君子汤与西药治疗FD 临床治愈率的Meta 分析森林图Fig. 4 Meta-analysis forest map of clinical cure rate of FD treated with Liujunzi decoction and western medicine
2.4.3 临床症状积分 共纳入4 项研究[17-18,21,23]对六君子汤和西药治疗FD 的临床症状积分进行亚组Meta 分析，其中上腹痛3 项[17,21,23]，腹胀2 项[18,23]，上腹灼烧感3 项[17,21,23]，餐后饱胀3 项[17,21,23]，早饱2 项[17,21]，食欲不振2 项[18,23]。异质性检验结果显示（P＜ 0.000 01，I2= 97%），进行敏感性分析后未发现异质性明显下降，故采用随机效应模型。Meta 分析结果显示：两组差异具有统计学意义（SMD=-2.30，95%CI[-3.04, -1.56]，Z= 6.10，P＜0.000 01）。上腹痛（SMD = -3.56，95%CI[-7.24, 0.11]，Z= 1.90，P=0.06 ＞0.05）；
腹胀（SMD = -1.89, 95%CI[-4.23, 0.46]，Z= 1.57，P= 0.12 ＞0.05）；
上腹灼烧感（SMD =-0.65，95%CI[-1.04, -0.26]，Z= 3.26，P= 0.001 ＜0.05）；
餐 后 饱 胀（SMD = -2.22，95%CI[-3.74,-0.69]，Z= 2.84，P= 0.004 ＜0.05）；
早饱（SMD =-8.21，95%CI[-23.08, 6.66]，Z= 1.08，P= 0.28＞0.05）；
食欲不振（SMD=-0.19，95%CI[-0.69, 0.32]，Z= 0.73，P= 0.47 ＞0.05）。结果表明，六君子汤在改善FD 患者上腹灼烧感、餐后饱胀症状方面优于常规西药，但在上腹痛、腹胀、早饱、食欲不振方面与常规西药相比无明显优势，见图5。
图5 六君子汤与西药治疗FD 临床症状积分亚组的Meta 分析森林图Fig. 5 Meta-analysis forest map of Liujunzi decoction and western medicine in the treatment of FD clinical symptom score subgroup
2.4.4 安全性评价 共有5 项研究[17-18,22-23,26]对不良反应进行了报道，包括头晕、口干、肠鸣、腹痛、嗜睡、便秘、腹泻及皮肤瘙痒等，但均未影响疗效且无严重不良反应。异质性检验（P= 0.01，I2=68%），进行敏感性分析，剔除董璐[22]的研究后各研究间的异质性明显下降（P= 0.12，I2= 49%），采用固定效应模型。Meta 分析结果显示：（RR= 0.33，95%CI[0.17, 0.62]，Z= 3.41，P= 0.000 7 ＜0.05），结果显示试验组不良反应发生率明显少于对照组，说明六君子汤治疗FD 的不良反应发生率与常规西药相比较少，安全性更高，见图 6。
图6 六君子汤与西药治疗FD 不良反应的Meta 分析森林图Fig. 6 Meta-analysis forest map of adverse reactions of Liujunzi decoction and western medicine in the treatment of FD
2.4.5 敏感性分析 临床总有效率、临床症状积分、不良反应已于上述分析中完成敏感性分析，故对临床治愈率采取逐一剔除纳入研究和改变合并模型的方式进行敏感性分析。发现与剔除前相比无明显改变，说明Meta 分析稳定性较好，结果较为可信。
2.4.6 发表偏倚分析 采用Stata 16 软件中的Egger检验对临床总有效率进行发表偏倚评价（95%CI[1.30,6.47]，P＝0.009 ＜0.05），提示纳入研究存在发表偏倚，这可能与纳入的研究样本量少、作者偏向于发表具有阳性结果的文章有关。
FD 是现代医学病名，根据上腹痛、餐后饱胀、腹胀及食欲不振等临床表现可以将其归纳为祖国传统医学“痞满”“胃脘痛”等病症范畴[28]。中医学认为FD 病因多与外邪、饮食、情志及禀赋不足等因素有关，可由单一因素致病，亦可多因素交织而发为本病。其病位在胃腑，临床表现以胃部症状为主，亦与肝、脾两脏相关，出现胁肋部疼痛不适等症状，若病情日久不愈可迁延至肾[29]。FD 的基本病机为脾胃健运失司、中焦气机壅滞，其治疗注重健脾益气、调畅气机，临床上脾虚气滞型多见。六君子汤由经典名方四君子汤（人参、茯苓、白术、甘草）加陈皮、半夏组成，具有健脾益气、燥湿化痰等功效，临证多用于治疗脾虚气滞型FD，其加减方亦可用于其他型FD 的治疗，效果甚佳[30]。
本次Meta 分析结果显示，试验组治疗FD 总有效率、治愈率明显高于对照组，在改善上腹灼烧感、餐后饱胀症状方面优于对照组，在改善上腹痛、腹胀、早饱、食欲不振等方面较对照组无明显优势，不良反应发生率低于对照组。说明中药六君子汤治疗FD 的临床疗效好，且可以显著改善患者消化道不适症状，减轻患者痛苦，安全性高。进行临床症状积分亚组分析时，试验组上腹痛、腹胀、早饱、食欲不振症状的改善情况与对照组相比不具备优势，这可能与该项纳入的试验未严格控制两组的用药剂量及实际应用疗程相关，今后需更加严谨的设计与实践。
本次研究虽然提示六君子汤对FD 的治疗具有积极意义，但也存在某些局限性：如原始文献质量不高，多数研究Jadad 评分较低；
试验设计存在疏漏，多数研究均未提及具体随机分配方法、分配隐藏、盲法及失访；
研究时间跨度大，距今较远的研究检测手段尚有不足，不能准确反映出六君子汤治疗FD 的效果；
纳入研究报道与六君子治疗FD 相关的复发率、胃肠道理化指标较少，且未记录总体临床症状积分，仅可进行单一症状的亚组分析；
纳入文献仅报道了六君子汤治疗FD 的临床观察，对其两个亚型EPS、PDS 的临床疗效及安全性等方面尚无研究，不足以形成Meta 分析，在一定程度上影响了本次研究的完整性及准确性。
六君子汤临床上用于治疗功能性消化不良疗效良好，在提高总有效率、治愈率及改善上腹灼烧感、餐后饱胀症状方面具有明显的优势，且安全性较高。但由于原始文献质量较低及偏倚风险的影响，临床人员、基础人员及科研工作者在今后的研究中仍需开展多中心、大样本、高质量的六君子汤治疗功能性消化不良的RCTs 研究，为将来分析六君子汤治疗功能性消化不良的疗效、安全性提供准确而全面的原始证据，亦为临床工作者提供用药准则，为实验人员提供研究指导。
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