杨佳迪 石丹宁 赵丕文
北京中医药大学生命科学学院，北京100029
研究[1]表明，女性绝经后雌激素水平不断下降，导致内分泌和代谢功能障碍，患骨质疏松症、代谢综合症等疾病的风险不断增加，同时还可能会导致肌肉质量和力量的降低。多项研究证实肌肉力量同肌肉质量一样，在女性绝经后迅速降低。据报道[2]55岁以后女性肌肉力量较男性下降迅速，55岁以后男性握力及膝伸肌力分别下降23%和17.4%，女性则高达40.2%和28%。骨骼肌质量的下降通常与肌肉减少症有关，肌肉减少症在老年人中普遍存在，但其具体机制目前仍未阐明[3]。研究[4]证实，雌激素在骨骼肌稳态和运动能力中起着至关重要的作用。因此，本文重点介绍了雌激素对骨骼肌的保护作用及其可能的调控机制，并阐述了雌激素对骨骼肌衰老、肌肉质量减少的影响。
雌激素是一种性类固醇激素，能够维持女性的基本性别特征和生殖器官发育的稳定,主要包括雌酮、雌二醇、雌三醇和雌甾醇[3]。雌激素具有广泛的功能和作用，除了调节生殖器官的基本功能，还涉及对其他能够表达雌激素受体的器官和组织的功能调控，包括心血管系统、运动系统等[5-6]。雌激素主要通过与ER结合而发挥其生物学效应[7]。经典雌激素受体为核受体，包括ERα和ERβ两种亚型[8]。ERα和ERβ具有相同的结构，即配体结合结构域、DNA结合结构域和两个激活功能(AF)域。除在N末端结构域(AF-2结构域)外，这两个受体具有高度的氨基酸序列同源性[7]。共激活因子和共加压因子可以与配体结合的ERα或ERβ相互作用，影响受体激活或激活受体的能力，抑制基因的表达[9]。然而，ERα和ERβ表现出不同的组织分布和不同的生物学效应。ERα在女性生殖器官中高表达，尤其是在子宫和乳腺以及下丘脑中，而ERβ在前列腺、膀胱、肺、睾丸、脑、骨以及卵巢中大量表达[10]。就骨骼肌而言，ERα和ERβ在人类和哺乳动物中均有表达[11]。此外，近年来研究发现的一种新型膜雌激素受体G蛋白偶联雌激素受体(G protein coupled estrogen receptor, GPER), 逐渐引起研究者们的关注。GPER主要分布于肌肉组织及乳腺细胞的细胞膜上[12]。随着对GPER研究的深入，越来越多的报道[13]逐步揭示了GPER能够通过介导非基因组效应，推动底物磷酸化以调控骨骼肌线粒体的功能。
骨骼肌是哺乳动物中最大的组织，主要负责姿势的维持以及葡萄糖和脂质的代谢。因此，骨骼肌质量下降将直接导致运动功能下降，同时可能会引发肥胖和代谢综合征，影响患者生活质量[14]。有证据[15-16]表明骨骼肌是雌激素的靶组织，且一些肌肉病变是由雌激素水平降低引起的。雌激素的缺乏会导致肌肉性能的显著下降，严重者可导致肌肉减少症[10]。一项荟萃分析[17]显示，绝经后女性肌肉质量的降低与雌激素水平降低有关，雌激素对肌肉组织具有直接作用。雌激素可通过1GF-1、AKT、mTOR等途径介导合成蛋白质，调控骨骼肌肌肉质量[1-2,18]。此外，ER介导的PI3K/AKT途径在减缓肌肉流失中发挥了重要的作用-参与抑制E3 泛素连接酶的转录，这些连接酶可调节泛素蛋白酶体系统 (ubiquitin-proteasome system, UPS)，进而调节肌肉质量中的骨骼肌蛋白稳态、合成代谢和分解代谢信号通路[19-20]。肌肉环状指基因1 (mLIsele ring finger 1, MuRFI)和肌肉萎缩盒F基因(muscle atrophy F-box, MAFbx)是骨骼肌中最具特征的 E3 泛素连接酶，由于其高表达会导致肌肉萎缩而被命名为萎缩基因[20-21]。已有动物实验[21]通过比较假手术和去卵巢小鼠的骨骼肌，更直接地研究了雌激素对泛素连接酶的调控作用，结果表明，与对照组相比去卵巢小鼠的肌肉中MAFbx/Atrogin-1和MuRF1基因的表达增加了约2倍，这表明当缺乏雌激素时，泛素连接酶诱导的萎缩基因表达增加。但总体而言，雌激素在调节骨骼肌质量中影响UPS的证据较少且相互矛盾。萎缩基因往往在雌激素充足的啮齿动物的肌肉中以较高的水平表达，而在人类中的数据却不同。因此，雌激素作用于UPS的机制以及调节骨骼肌肌肉质量的机制还有待进一步研究。
目前研究认为肌肉“质”和“量”的改变与细胞的凋亡有关，而线粒体是细胞生命活动的动力来源，是生成腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)的主要地点。它不仅是呼吸链和氧化磷酸化的中心，而且对细胞的凋亡有重要的影响[22]。研究[23]表明线粒体功能障碍会诱导细胞凋亡，从而导致肌肉能量通路失调、引发肌肉纤维的萎缩，最终导致肌肉质量下降。更为重要的是，研究[24]表明雌激素可以调节线粒体功能的各个方面，包括 ATP 生成、活性氧(reactive oxygen species, ROS)生成、线粒体凋亡和钙稳态。此外，雌激素还参与调控线粒体的生命周期，控制线粒体生物发生、线粒体质量以及线粒体自噬[24]。因此，从线粒体角度探究雌激素对骨骼肌细胞凋亡导致的肌肉质量以及数量的下降的调控作用逐渐成为新的热点。在线粒体功能的调控中，尤其是线粒体质量的控制，Sirtuins(SIRT)家族的参与至关重要。SIRT家族是一类NAD+依赖的去乙酰化酶，有7个同源基因，从不同的方面参与细胞生长发育衰老各个环节的调控[25]。其中SIRT3与线粒体关系密切，在调控线粒体功能上表达活跃。值得关注的是，SIRT3可受上游PI3K/AKT途径调控。P53为PI3K/AKT通路的下游基因，可调节维持体内平衡的各种基因的表达，包括细胞周期调节、氧化还原稳态(即抗氧化酶产生)、细胞凋亡和自噬等方面[26-27]。研究[28-29]表明部分植物雌激素如白藜芦醇可以通过增强 SIRT1 对 P53 的去乙酰化或通过结合BCL-2凋亡家族成员，最终减少了ROS的产生以及P53诱导的细胞凋亡。目前关于运动和替代性HRT，例如大豆异黄酮(soybean isoflavone)对骨骼肌再生过程综合影响的研究已取得一定进展，提供了更安全有效的疗法来促进衰老人群的肌肉再生以及肌肉质量和力量的维持[30]。运动是线粒体生物合成的刺激因素，可以作为非药理学的“线粒体药物”来治疗衰老骨骼肌。此外，运动还增加了蛋白质输入途径的活性，促进了线粒体未折叠蛋白反应激活，并通过线粒体自噬刺激线粒体循环。一项系统性综述[2,24]显示运动、维生素D以及蛋白质的合理补充可以改善绝经后女性骨骼肌肉健康。大豆异黄酮是大豆产生的一种黄酮类次生代谢产物，具有较强的生物活性，其分子结构与雌激素类似，因此也被成为植物雌激素[31]。研究[32]表明，大豆异黄酮可提高骨骼肌的ATP 水平，调节骨骼肌的能量代谢，对耐力提升具有促进作用。
图1 ER介导的PI3K/AKT途径在骨骼肌保护中的作用机制Fig.1 Mechanism of ER-mediated PI3K/AKT pathway in the protection of skeletal muscle
随着年龄的增长，人体骨骼肌的再生效率会逐渐下降，进而影响人的运动能力以及自理能力。研究[3,33]表明雌激素可通过基因组和非基因组途径减少白细胞侵袭并增加卫星细胞数量，促进骨骼肌再生。肌肉卫星细胞的活化，增殖和与现有肌纤维的融合是骨骼肌再生过程中的重要过程。肌肉卫星细胞通常处于静止状态，当受到外部刺激或调节时，它们可以通过细胞融合进一步分化，形成新的肌管和肌纤维[34]。有动物研究[35]使用去卵巢大鼠作为更年期模型，在毒素损伤或离心运动后，卫星细胞的激活减少，而雌激素可导卫星细胞的反应增强，这就说明雌激素可以一定程度上增加卫星细胞的数量，从而促进骨骼肌的再生。此外，在骨骼肌再生过程中，胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) 是发挥调控作用的关键因子。IGF-1通过与IGF-1受体(IGF-IR)结合来介导 PI3K/AKT/mTOR 和 PI3K/AKT/GSK3β途径，增加骨骼肌蛋白合成[19]。哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 为 AKT 的下游靶标，在哺乳动物细胞中，mTOR 活性受到细胞氨基酸可用性的严格调节[36]。由于氨基酸是体内构建蛋白质、核酸、葡萄糖和 ATP 所必需的，因此 mTOR 活性与合成代谢、分解代谢平衡高度相关[37]。IGF-1/AKT/mTOR通路已被证明在促进肌肉再生中不可或缺，可以通过抑制 NF-κB通路来抑制肌肉萎缩诱导细胞因子和肌肉生长抑制素信号传导，促进骨骼肌再生[38]。NF-κB 是细胞核内重要核转录因子，可通过对其下游基因如BCL-2、BAX的转录调控来实现对细胞凋亡与细胞周期的控制，从而抑制骨骼肌细胞的凋亡，减缓肌肉流失[39-40]。
骨骼肌组织随着年龄的增长而衰退，是老年人活动受限和丧失生活独立性的最重要原因之一。越来越多的证据[41]表明，女性绝经后雌激素缺乏会引起骨骼肌细胞凋亡，从而导致肌肉数量和质量的下降。研究[42]表明17β-雌二醇可通过ERα和ERβ在骨骼肌细胞中发挥抗凋亡作用。此外，体外实验[28,43]表明雌激素可通过上调热休克蛋白(heat shock proteins ，HSP)来保护细胞免受过氧化氢诱导的细胞凋亡。HSP是哺乳动物中广泛存在的一类热应激蛋白质。有研究[44]表明HSP可以调节包括骨骼肌在内的组织中的抗凋亡信号，从而减少骨骼肌细胞的凋亡。HSP27与caspase-3结合，阻止其裂解并将酶保持在非活性状态，进而调节其下游靶标Bcl-2、BAD、AKT，阻断细胞凋亡并促进细胞的存活，为进一步研究雌激素通过HSP调控抑制骨骼肌细胞凋亡的作用提供了动力[28,43]。多项研究发现性激素替代治疗可以改善绝经后女性肌肉质量，同时改善肌肉组织的转录表达，影响 IGF-1信号传导，改善胰岛素敏感性，也可以通过调节肌细胞骨架结构、能量代谢等途径改善肌肉质量。衰老过程中循环和局部 IGF-1水平均降低，IGF-1基因转移可防止老年小鼠与衰老相关的肌肉变化[19]。在肌肉损伤的炎症过程中，雌激素可以抑制巨噬细胞产生的细胞因子和生长因子，刺激卫星细胞的增殖，这个过程对修复肌肉起着重要的作用[8]。研究[41]表明雌激素可能通过ERα/β刺激卫星细胞的活化和增殖，从而促进肌肉修复，为老龄人群外伤骨折以及术后修复提供了新的思路。ER介导的PI3K/AKT途径作用于骨骼肌的机制见图1。
随着人口老龄化程度的不断加剧，绝经后女性已成为肌肉减少症的高发人群。研究表明[41]雌激素受体通过多种作用机制可以直接或间接地参与骨骼肌的再生、骨骼肌肌肉质量的调控以及骨骼肌线粒体的代谢调控。骨骼肌雌激素的缺乏可以引起细胞的凋亡，导致肌肉质量与力量的流失。但雌激素介导细胞凋亡的具体机制和通路、其作用的剂量等方面还有待进一步研究。临床上使用雌激素治疗肌肉减少症等骨骼肌疾病的证据还不足。因此，深入探究雌激素对骨骼肌的保护作用及机制和具体药物的使用具有重要的临床意义。
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