骆学勤，臧娜，罗健，罗征秀
重庆医科大学附属儿童医院呼吸科/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地/儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014
原发性纤毛运动障碍(primary ciliary dyskinesia，PCD)是由于纤毛结构和(或)功能异常引起一系列临床表现的一组遗传性疾病，主要临床表现包括反复呼吸道感染、鼻窦炎、中耳炎、支气管扩张、内脏转位、不孕不育等。约50%的患者同时存在内脏转位、支气管扩张和慢性鼻窦炎，即Kartagener综合征[1]。PCD病程呈慢性进展，可导致肺功能损害、支气管扩张，影响患儿的生长发育和生存质量。由于其呼吸道症状常见于儿童，且检测手段需要一定技术水平，因此，PCD存在明显的诊断不足和诊断延迟。在欧洲，多数患儿在儿童时期确诊，平均诊断年龄为5+岁[2]，而国内平均诊断年龄较晚，约为9岁[3-4]。很少有患者能在新生儿期或小婴儿时期确诊，尤其是不伴内脏转位者诊断难度更大，目前国内尚未见到不伴内脏转位的新生儿PCD报道。有研究发现，约80%的PCD患者在新生儿期即存在呼吸窘迫，表现为足月儿对吸氧或正压通气的需求超过24 h，且无法用其他明确的原因来解释[5]。因此，提高对PCD患者新生儿期呼吸窘迫的识别对早期诊断尤为重要。为加强儿科医师对本病的认识，现将本院收治的1例以新生儿期呼吸窘迫为主要表现、不伴内脏转位的PCD患儿的诊治经过报告如下，并对相关文献进行复习。
1.1 病史 患儿女，1个月13 d，因“活动后发绀1个月余，咳嗽喘息3周，加重3 d”于2021年4月28日入住本院呼吸科。患儿生后1 d即出现吃奶及哭吵后头面部发绀，严重时伴有四肢发绀，安静休息后可很快缓解。3周前开始出现轻微咳嗽伴痰响、间断喘息。3 d前受凉后出现咳嗽加重，伴喘息明显、呼吸增快，发绀频率增高。病程中无张口呼吸，无发热，无喉鸣。入院前于当地医院住院半天无好转，遂转入本院。个人史：G2P2，孕38周剖宫产。生后因新生儿病理性黄疸住院1周。新生儿代谢筛查发现促甲状腺素(TSH)增高，未予处理。母孕期患妊娠糖尿病，无甲状腺疾病，否认PCD家族史，否认慢性咳嗽咯痰疾病家族史。
1.2 入院查体 体温36.4 ℃，呼吸48次/min，心率135次/min，鼻导管吸氧下经皮氧饱和度为88%～98%，体重6 kg。神志清楚，稍烦躁，面色微绀。有轻微吸气性三凹征；
双肺呼吸音粗，可闻及中量中细湿啰音；
心音有力、律齐，心前区未闻及明显杂音。腹软，肝脾无肿大；
肢端无水肿。
1.3 辅助检查 入院时血气分析：pH 7.31，PaCO258 mmHg，PaO257 mmHg。住院18 d期间多次血气分析发现PaCO2持续增高，波动在50～77 mmHg，出院前1 d恢复正常；
患儿吸氧时无低氧血症，但吸入空气时查PaO2≤60 mmHg(图1)。血常规、C 反应蛋白、降钙素原、肝肾功能、电解质、心肌酶谱均未见异常。甲状腺功能：游离甲状腺素(FT4)为8.87 pmol/L(↓)，TSH为17.3 μU/L(↑)，总三碘甲腺原氨酸(总T3)、游离T3、总T4、抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺球蛋白均正常。病原学检查：鼻病毒核酸聚合酶链反应(PCR)阳性，呼吸道7种病毒抗原(合胞病毒、腺病毒、流感病毒A型、流感病毒B型、副流感病毒1型、副流感病毒2型、副流感病毒3型)均阴性，痰培养阴性，肺炎支原体PCR阴性，沙眼衣原体PCR阴性，百日咳PCR阴性。胸部平扫CT：双肺散在斑片影、条絮影，气道重建及血管重建未见异常。心脏彩超：卵圆孔未闭。甲状腺彩超未见异常。头部MRI未见异常。喉镜：先天性喉软骨发育不良(轻-中度)。
图1 原发性纤毛运动障碍患儿2021年4月27日-5月15日的PaCO2及PaO2波动图Fig.1 PaCO2 and PaO2 of the PCD patients from 27th April to 15th May, 2021
1.4 诊断、治疗及随访 入院后主要诊断为“重症肺炎、Ⅱ型呼吸衰竭、先天性甲状腺功能减退症”，给予持续气道正压通气，4+d后改为鼻导管吸氧1 L/min；
同时给予左甲状腺素钠片(治疗1周后定期复查甲状腺功能均正常)。住院期间患儿呼吸道分泌物多(鼻腔及口咽部吸痰量均较多)、呼吸代偿能力差(无气促及三凹征)，哭吵后发绀、经皮氧饱和度降至60%～70%，安静后可自行恢复。阿莫西林克拉维酸钾静脉滴注治疗9 d后，患儿呼吸道分泌物减少，肺部体征消失，复查血气分析仍持续存在CO2潴留和低氧血症。
患儿生后不久即存在慢性缺氧表现，肺炎临床治愈后发现仍存在持续Ⅱ型呼吸衰竭，因此考虑存在基础疾病的可能。结合患儿的临床特征及发病年龄，主要考虑有以下几种疾病：(1)脑-肺-甲状腺综合征。该病是由NKX2-1基因缺陷所致的单基因病，累及脑、肺、甲状腺3个器官，临床表现为呼吸窘迫、慢性缺氧、肺间质疾病，甲状腺功能减低，舞蹈病、共济失调、发育落后、肌张力低下等神经系统表现[6]。本例患儿存在慢性缺氧和肺部间质病变，合并甲状腺功能减低，故需警惕该病。本例患儿暂无神经系统表现，考虑可能与其年龄尚小有关。明确是否为该病需行基因检测。(2)先天性中枢性低通气综合征。该病是由以PHOX2B为主的基因突变所致，以呼吸中枢代谢控制障碍为主要特征，临床表现为睡眠时呼吸运动减弱，CO2潴留、氧饱和度下降[7]。本例患儿发病年龄早，有持续CO2潴留和慢性缺氧表现，故需警惕该病。但患儿的上述表现与睡眠无明显相关，明确诊断需行基因检测。(3)PCD。该病在新生儿期表现为不明原因的呼吸窘迫，部分患儿合并内脏转位、肺不张。本例患儿存在不明原因的呼吸窘迫，故需警惕该病。确诊需行基因检测或气道黏膜纤毛活检。
为明确诊断，征得家长同意后，抽取患儿及父母外周血，行trio全外显子组测序检测(北京智因东方转化医学研究中心)。结果显示患儿为DNAH1基因复合杂合突变(c.6822 C＆gt;G，c.8567 T＆gt;C)，父母均为携带其中一种突变的杂合子(图2)。该基因关联疾病为PCD 37型(OMIM：617577)。结合患儿临床表现及基因检测结果，最终诊断为PCD。
图2 原发性纤毛运动障碍患儿及其父母的基因检测结果Fig.2 Gene test results of the PCD patient and her parents
患儿住院17 d后，鼻导管吸氧下复查血气分析提示无CO2潴留，住院18 d后出院继续家庭氧疗。出院后1、2周分别复查血气分析均正常。出院后2周复查胸部CT提示双肺充气不均，呈马赛克征(图3)。出院后1个月随访时患儿未再吸氧，剧烈哭吵后仍有面色微绀，但频率及严重程度较前明显减轻。患儿的主要临床表现及治疗经过时间轴见图4。
图3 原发性纤毛运动障碍患儿的胸部CT改变Fig.3 Chest CT changes of the PCD patient
图4 原发性纤毛运动障碍患儿的主要临床表现及治疗时间轴Fig.4 Timeline of the major clinical manifestation and treatment of the PCD patient
2.1 PCD与新生儿呼吸窘迫 以中文“新生儿呼吸窘迫”和“原发性纤毛运动障碍”，英文“neonatal respiratory distress”和“primary ciliary dyskinesia”为关键词，检索万方数据库、中国知网、PubMed、Cochrane Library。截至2021年6月1日，未检索到相关中文文献，共查到有确诊依据(阳性的电镜或基因结果)的新生儿PCD病例报道9篇，其中英文文献6篇，德语、法语、荷兰语文献各1篇(表1)，共报道了12例患儿，均为足月儿，存在不同程度呼吸窘迫，主要表现为气促、胸壁凹陷、呼吸费力、发绀、低氧血症、氧依赖等。其中8例(66.7%)有内脏转位、6例(50.0%)有肺不张、6例(50.0%)需要无创或有创机械通气[8-16]。12例患儿中，8例(66.7%)于生后1 d起病，3例(25.0%)起病时间不详，住院时长10 ～33 d。
表1 新生儿期诊断的PCD患儿Tab.1 PCD patients diagnosed in neonatal period
2.2 PCD与DNAH1 以中文“DNAH1”和“原发性纤毛运动障碍”，英文“DNAH1”和“primary ciliary dyskinesia”为关键词，检索万方数据库、中国知网、PubMed、Cochrane Library、Online Mendelian Inheritance in Man(OMIM)，截至2021年6月1日，共检索到3篇合格英文文献并获取全文。3篇文献共报道9例DNAH1所致PCD，其男女比例为1:1.25；
儿童期确诊7例，成人期确诊2例。9例患者的临床表现包括Kartagener综合征5例(55.5%)，支气管扩张3例(33.3%)，肺不张2例(22.2%)，感染后闭塞性细支气管炎(post-infectious bronchiolitis obliterans，PIBO)3例(33.3%)，新生儿呼吸窘迫1例(11.1%)，女性不孕1例(11.1%)(表2)[17-19]。
表2 DNAH1基因突变所致的PCD患者Tab.2 PCD patients caused by DNAH1 gene mutation
2.3 先天性甲状腺功能减退与呼吸衰竭 以中文“先天性甲状腺功能减退症”和“呼吸衰竭”(或“通气功能障碍”、“低通气”)，英文“congenital hypothyroidism”和“respirator y failure”(或“respiratory distress”“hypoventilation”)检索万方数据库、中国知网、PubMed、Cochrane Library，均未查到与患儿临床表现及基因结果相符合的文献。
本文报道了1例PCD患儿的新生儿期表现和诊治经过，由于该患儿不存在内脏转位、肺不张，仅以呼吸窘迫为主要表现，临床容易漏诊。据笔者所知，这是目前国内报道的不伴内脏转位年龄最小的PCD患者。
PCD的新生儿期表现主要为不明原因的新生儿肺炎、肺不张，不明原因的足月儿呼吸窘迫，内脏转位[1]，其中呼吸窘迫的发生率高达80%[5]，但往往被诊断为新生儿肺炎、新生儿暂时性呼吸增快、胎粪吸入等疾病[20-21]。迄今为止国内外仅报道了12例于新生儿期因呼吸窘迫而确诊的PCD患儿，提示儿科医师对本病的早期认识仍存在明显不足。本研究进行文献复习发现，PCD患儿多为足月儿，多在生后1 d起病，其呼吸窘迫主要表现为气促、胸壁凹陷、呼吸费力、发绀、低氧血症、氧依赖等，且内脏转位及肺不张发生率高，呼吸支持需求率高。本例患儿系足月儿，生后1 d开始出现呼吸窘迫，表现为活动后发绀，CO2潴留持续2周余，氧依赖持续2个月余，与既往报道类似。
PCD的诊断主要依靠典型临床表现联合纤毛电镜活检、鼻NO检测、基因检测、高速摄像显微分析等辅助检查[5]。但约30%的患者电镜下纤毛超微结构正常，且可能存在纤毛活检的样本量不够需多次采样、纤毛超微结构为非特异性改变而难以分析等问题；
鼻NO检测在5岁以下儿童中难以配合完成；
高速摄像显微分析设备昂贵、技术要求高，临床开展受限[22]。近年来，基因检测的临床应用增多，且成本下降，已逐渐成为PCD的一线诊断方法，其对PCD的诊断敏感度为80%，特异度为99.5%[5]。PCD是常染色体隐性遗传的单基因病，目前已发现超过40种PCD的致病基因，主要包括DNAH5、DNAH11、DNAI1、CCDC39、CCC40等，而DNAH1是其中比较少见的致病基因[23]。根据美国胸科协会(ATS)推荐的诊断流程，具有典型临床表现的患儿，若年龄＆lt;5岁无法配合鼻NO检测，推荐行基因检测，发现PCD相关致病基因等位突变则可确诊[5]。本例患儿临床表现符合PCD的特点，行基因检测发现存在DNAH1复合杂合突变，故明确诊断为PCD。
D N A H 1位 于3 号 染 色 体 短 臂2 区1 带1 亚 带(3p21.1)，该基因突变最早于2014年被发现于男性不育患者[24]，可导致精子尾部纤毛内动力臂缺陷，之后国内外陆续有该基因突变导致男性不育的报道，但缺乏其他临床表现[25-26]。2015年该基因突变首次被发现于PCD患者[17]，迄今为止国内外共有9例DNAH1突变所致PCD的病例报道，男女比例为1:1.25，其中儿童7例，成人2例，主要临床表现包括Kartagener综合征、支气管扩张、肺不张、PIBO、新生儿呼吸窘迫、女性不孕等，与其他基因所致的PCD差异无统计学意义，但DNAH1所致PCD患者似乎更容易发生PIBO[19]。本例患儿虽肺部CT呈现马赛克征，但并没有PIBO的相关临床表现，后续仍需长期随访关注。
目前临床尚无PCD的特效疗法，治疗以加强气道管理和积极抗感染为主，以尽可能延缓疾病进展，改善和维持肺功能，预防慢性肺损伤的发生[1]。
综上所述，本文总结了1例不伴内脏转位的PCD患儿的临床表现和诊疗经过，对认识本病有一定意义。当新生儿期出现的呼吸窘迫难以用常见疾病解释时，应考虑本病的可能性，及时识别并完善检查是提高本病早期诊断的主要方法。由于本病为罕见病，病例数较少，仍有待进一步收集更多病例资料进行分析，以更深入地探讨PCD患者的早期表现。
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