徐笑挺 戴承晔 邓毅凡 朱米雪 刘娟 何胜虎 张晶
(1.大连医科大学扬州临床医学院，江苏 扬州 225001；
2.江苏省苏北人民医院心内科，江苏 扬州 225001)
他汀类药物是动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的一、二级预防的基石[1]。然而，尽管针对患者进行了积极的预防，包括降低低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平至达标，但仍存在心血管残余风险[2]。新近的流行病学研究表明，患者甘油三酯(triglyceride，TG)水平升高是心血管事件增加的独立危险因素[3]，当TG>1.2 mmol/L(100 mg/dL)，富含TG的脂蛋白及其残余物就开始在血液中累积。因此控制高危人群的TG水平，成为防治ASCVD的重要一环[1]，传统的他汀类药物+贝特类药物联合治疗并未显著改善ASCVD的结局，且增加了肝功能损害等药物不良反应的风险，因此需探索新的降低TG水平的药物。
二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)类药物通过降低TG水平防治ASCVD值得期待，现详细阐述EPA预防ASCVD的机制及临床应用进展。
EPA是一种ω-3多不饱和脂肪酸，分子式为C20H30O2，这是一种含有5个双键的20碳脂肪酸[4]。它可通过取代细胞磷脂膜上的花生四烯酸，从而改变细胞膜的物理性质，稳定细胞膜，有研究表明其减少了31%心源性猝死和48%心搏骤停的发生[5-6]。此外，它还能通过减少炎症介质、抗氧化应激、改善内皮功能障碍、抑制胆固醇晶体形成和稳定斑块等作用抑制动脉粥样硬化进展。二十碳五烯酸乙酯(icosapent ethyl，IPE)则是高纯度(EPA≥96%)EPA单分子处方药[7]，IPE在肠道内去酯化，活性产物EPA在小肠内被吸收，通过胸导管淋巴系统进入体循环，降低肝脏内极低密度脂蛋白甘油三酯的合成和/或分泌，提高极低密度脂蛋白颗粒中TG的清除。
2.1 EPA在动脉粥样硬化中的作用
动脉粥样硬化涉及获得性免疫反应和先天性免疫反应的炎症机制[8]。EPA可减轻组织及周围血管炎症，其可结合在细胞膜和线粒体的质膜上，增强质膜抗氧化的能力。其代谢产物如前列环素，可抗血小板聚集和扩张血管，与EPA共同发挥抗炎作用[9]；
分解素、保护素等促分解脂质介质则可促进脂质分解和炎症消退，有助于组织损伤后重建平衡。富含甘油三酯的脂蛋白(triglyceride-rich lipoproteins，TRL)把胆固醇输送至巨噬细胞，促进泡沫细胞的形成，而EPA通过阻断TRL的某些促炎反应，阻止动脉粥样硬化的进程[9]，其代谢产物通过影响巨噬细胞介导的细胞碎片清除来调节炎症反应[10]。此外，有研究[11]发现，这些EPA的代谢产物也可限制慢性炎症和适应性免疫系统细胞的激活，通过调节膜脂动力学，控制CD4+T淋巴细胞激活和分化过程中细胞信号传递所需蛋白质的聚集。一般情况下TH1或TH17极化反应促进炎症，TH2和调节性T淋巴细胞为主的反应促进组织修复和炎症消退。而EPA的抗炎能力可能部分通过CD4+T淋巴细胞偏向Th2的转化，使Th1/Th2趋于平衡，抑制动脉粥样硬化发展[12]。
2.2 EPA的抗氧化作用
低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)的氧化修饰促进内皮功能障碍、血管炎症和动脉粥样硬化[13]，氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)和其他脂质氧化产物的增加，会造成更加严重的急性冠脉综合征。研究显示，EPA在各种含载脂蛋白B的脂蛋白颗粒(LDL、极低密度脂蛋白和小而密低密度脂蛋白)中具有强大的抗氧化作用，这是其他降TG药物不具备的能力[14]，其抗氧化作用还能通过联合阿托伐他汀进一步增强，这是因为它们分子间的相互作用可进一步稳定脂质自由基，减少氧化损伤，未氧化的LDL颗粒不会引起动脉粥样硬化，并能更有效地从循环中清除。此外，由于EPA独特的碳氢化合物长度和双键数量，其能以延伸的构象插入到脂蛋白颗粒和细胞膜中，通过多重共轭双键稳定未配对的电子来清除活性氧，稳定膜结构[15]。
2.3 EPA的改善内皮细胞作用
2.4 EPA对胆固醇晶体形成的作用
胆固醇是存在于哺乳动物细胞质膜上的一种中性脂质，其含量为30%～50%[20]，参与多种细胞信号通路，是各种激素、胆汁酸和维生素D的前体[21-22]。动脉粥样硬化的病理特点是内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞中胆固醇过度积累和氧化损伤，导致细胞膜上形成明显不溶性的胆固醇结晶区，这是动脉粥样硬化斑块的一个显著特征[23]。研究[24]显示，EPA凭借其强大的抗氧化活性，在一定浓度下可显著抑制葡萄糖诱导的模型膜脂质中胆固醇结晶域的形成。
3.1 REDUCE-IT试验
Bhatt等[25]开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验——REDUCE-IT试验(表1)，受试人群为8 179例长期接受他汀类药物治疗的心血管疾病、糖尿病或具有其他危险因素的患者，这些患者空腹TG水平为1.52～5.63 mmol/L，LDL水平为1.06～2.59 mmol/L。将人群随机分成两组，试验组早晚各服用IPE 2 g，对照组服用相应剂量的安慰剂。监测的主要终点事件为心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性脑卒中、冠状动脉血运重建或不稳定型心绞痛；
随访期为4.9年。其中试验组首次终点事件发生率为17.2%，安慰剂组为22.0%(图1)，IPE组的额外缺血终点比率明显低于安慰剂组，心血管死亡率分别为4.3%和5.2%。REDUCE-IT试验[26]的最新分析显示，与安慰剂相比，EPA药物使总的主要终点事件减少了30%，从89‰降至61‰。所以高TG的患者，在服用他汀类药物的基础上，每天2次每次服用2 g IPE，发生缺血性事件(包括心血管死亡)的风险将明显低于服用安慰剂的患者。
图1 REDUCE-IT和JELIS试验的主要终点事件比较
3.2 JELIS试验
Yokoyama等[27]开展的脂质干预研究——JELIS试验(表1)，共有18 645例患有高胆固醇血症的患者参与，试验组(n=9 326)接受1.8 g/d EPA和他汀类药物，对照组(n=9 319)仅服用他汀类药物，随访期5年，结果显示，试验组主要不良心血管事件发生率为2.8%，对照组为3.5%，服用EPA的试验组总心血管事件减少了19%。其中在那些TG水平较高(>1.7 mmol/L)和高密度脂蛋白胆固醇水平较低(<1.0 mmol/L)的受试者中，使用EPA治疗的主要不良心血管事件减少了53%[28]。
3.3 EVAPORATE试验
Budoff等[7]开展的多中心、随机、双盲对照试验——EVAPORATE试验(表1)。共有80例冠状动脉粥样硬化患者参与试验，这些患者普遍存在一根或多根狭窄程度>20%的血管，长期服用他汀类药物治疗，但仍存在较高的TG水平(空腹TG水平为1.5～5.6mmol/L，LDL水平为1.0～3.0 mmol/L)。把这些患者分成两组，试验组服用IPE 4 g/d，对照组服用相同剂量的矿物油作为安慰剂，在第9个月、18个月用冠状动脉CT血管成像(computed tomograpy angiography，CTA)分别观察两组低衰减斑块(low-attenuation plaque，LAP)体积的变化。结果显示，IPE组减少了17%的LAP体积，对照组中LAP体积增加了一倍多。在试验的第9个月，接受IPE 4 g/d+他汀类药物治疗的患者与单独使用他汀类药物相比，早期总斑块、非钙化斑块和纤维斑块的进展显著减慢[7]；
第18个月时，除钙化斑块外，其他所有斑块体积均有显著改善[29]。Nasir等[30]认为他汀类药物治疗尽管减少了动脉粥样硬化斑块，但会增加冠状动脉钙化，而在此试验[7]中IPE治疗并未增加冠状动脉钙化，而是有减少钙化的趋势。
表1 各临床试验基本情况
目前世界上多使用以下两种高纯度EPA的处方：日本的Epadel和美国的Vascepa，二者都由高纯度的IPE组成[31]。
Epadel可用于治疗高脂血症以及改善动脉粥样硬化闭塞症引起的肢体远端皮肤溃疡、疼痛。它在JELIS试验中将血清TG水平降低14%～20%，总胆固醇(total cholesterol，TC)水平降低3%～6%，并在24～52周内保持血脂的稳定，并且TG、TC的影响程度与基础TG有关，基础TG水平越高，降低幅度越大[32]。在JELIS试验中，Epadel已被证明具有非常好的安全性和耐受性，在15 081例患者中665例(4.4%)报告了不良反应，以恶心(0.44%)和腹部不适(0.32%)居多。
Vascepa在美国也有两项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床3期研究(MARINE试验和ANCHOR试验)[31-32](图2)，这两项试验都是把患者随机分成三组，分别服用Vascepa 4 g/d、2 g/d或安慰剂治疗12周(表1)，观察到的结果是与安慰剂相比，两种剂量的Vascepa显著降低TG、非高密度脂蛋白胆固醇和TC水平。MARINE试验中，与服药前比较，4 g/d剂量时TG水平变化的中位数为33.1%，2 g/d剂量时变化的中位数为19.7%。ANCHOR试验中，与服药前相比，4 g/d剂量时TG水平降低了21.5%，2 g/d剂量时降低了10.1%。进一步实验室研究显示Vascepa还有其他有益的作用，服用4 g/d 的Vascepa显著降低炎症和氧化循环标志物，其中MARINE试验高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)下降36%，ANCHOR试验hs-CRP下降22%，脂蛋白相关磷脂酶A2在两个试验中分别下降14%和19%，ox-LDL在ANCHOR试验下降13%。另外还有一个发现，Vascepa的效果在糖尿病控制较差(糖化血红蛋白>6.8%)患者中似乎比糖尿病控制较好的患者更为明显[33]。
注：HDL为高密度脂蛋白。图2 MARINE和ANCHOR试验经过12周后血脂的变化情况
IPE在中国也开展了Ⅲ期临床研究，旨在评估空腹TG水平5.6～22.6 mmol/L的受试者接受IPE治疗的效果。结果显示IPE 4 g/d在中国人群中能显著降低TG水平，且安全性数据良好。不同亚组人群、性别、基线TG水平、有无糖尿病以及有无使用他汀类药物，均能观察到TG水平的降低。除降低TG水平外，IPE 4 g/d还可降低非高密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、TC等其他血脂谱水平，且在中国人群中安全性数据良好。
2021年1月19日，海南一龄医院开出国内第一张心血管疾病的IPE处方——Vascepa胶囊，至此宣告Vascepa正式在国内市场亮相，此后需要降低TG水平的心血管疾病患者在国内就能使用Vascepa。
目前IPE并未在中国大陆开展大规模使用，因此缺乏大规模的Ⅳ期临床试验，随着IPE的推广，越来越多的人群能用上IPE预防心血管疾病，期待IPE在中国的大规模临床试验以证明其有效性和安全性。
预防ASCVD是提高人均寿命的关键，对使用他汀及贝特类药物后仍无法控制TG水平的患者建议使用EPA预防心血管残余风险。EPA的作用机制广泛，包括抗动脉粥样硬化、抗氧化、改善内皮细胞活性、抑制胆固醇结晶形成等。大量的药物临床试验证实其能较好地预防心血管风险，降低主要不良心血管事件的发生。目前EPA处方多为Epadel和Vascepa，这两种都是高纯度EPA制剂，分别进行了大量多中心随机对照试验，其安全性和有效性已得到证实。目前IPE在中国还未大规模投入临床，已开展的Ⅲ期临床试验结果初步显示其在中国人群中安全性和有效性良好，具有较好的应用前景。
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