周计 周宗正 潘刚
肺癌已成为全球发病率、死亡率最高的癌症［1］。贝伐珠单抗作为一种单克隆抗体，目前是治疗诸多肿瘤的靶向药物，如卵巢癌、肺癌及肝癌等。贝伐珠单抗最突出的特点是能与人血管内皮生长因子结合并阻断其生物活性，从而抑制肿瘤内皮细胞增生和新生血管生成，抑制肿瘤的生长，但其也会产生许多不良反应，对预后产生一定影响［2］。目前已有充分证据证实肿瘤标志物是肺癌诊断中的重要依据。鳞状上皮细胞癌抗原（Squamous cell carcinoma antigen，SCC）是肿瘤相关抗原TA-4 的亚型，是一种糖蛋白，其存在于肺、头颈、子宫等鳞状上皮细胞癌的细胞浆中［3］。角蛋白19 可溶片段（Cytokerantin-19-fragment，Cyfra21-1）是非小细胞肺癌的首选标志物，在肺泡上皮细胞凋亡时，其细胞中含有的角蛋白的碎片降解后能变成可溶性物质而进入血液，使血中含量增高［4］。神经元特异性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，若其水平上升可能与小细胞肺癌、神经母细胞瘤等肿瘤具有一定联系［5］。本文旨在分析SCC、CYFRA21-1 及NSE 在贝伐珠单联合FP 治疗肺癌中的临床意义，报道如下。
1.1 一般资料
分析2018 年1 月至2021 年4 月濉溪县医院收治肺癌患者83 例为研究对象，纳入标准：符合《2015 年肺癌诊疗指南：共识和争议》中肺癌诊断标准［6］；
在检查前均未进行放疗或化疗；
均符合ECOG评分≤2 分者；
临床资料完整。排除标准：凝血功能异常者；
合并存在心、肝、肾等严重原发性疾病者；
免疫功能异常者；
认知功能异常者，无法正常交流。其中男52 例，女31 例，平均年龄（66.84±9.57）岁，平均病程（6.83±1.52）个月，病理类型：腺癌60例，非小细胞肺癌23 例。各组一般临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 收集资料
收集患者临床资料，包括年龄、性别、吸烟史、ECOG 评分、病理特征等，病理特征包括：临床分期（Ⅲ期、Ⅳ期）、组织分化（低分化、中高分化）。
1.2.2 治疗方案
所有研究对象均接受贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂治疗方案。给予患者静脉滴注贝伐珠单抗（齐鲁制药有限公司，国药准字-S20190040）7.5 mg/kg，1 次/d；
静脉注射培美曲塞（齐鲁制药有限公司，国药准字-H20060672）500 mg/m2，1 次/d；
另静脉滴注卡铂（齐鲁制药有限公司，国药准字-H20020180），剂量为每个疗程第1 d 按曲线下面积=5 的剂量水平给药，21 d 为一个疗程，均治疗4 个疗程。根据实体瘤疗效评价标准［7］分为缓解组、非缓解组。
1.2.3 SCC、CYFRA21-1 及NSE 检测
治疗后采取研究对象5 mL 空腹静脉血，及时送检，应用离心机离心（3 000 r/min，15 min，离心半径：10 cm），采取上清液，放置冰箱冷藏待检。应用化学发光仪检验SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平，试剂盒由深圳市新产业生物医学工程股份有限公司提供，严格按照试剂盒和仪器说明书进行操作。参考值：SCC≤1.5 μg/mL，CYFRA21-1：0～3.3 ng/mL，NSE：0～25.0 ng/mL［7］。
1.3 观察指标
1.3.1 肺癌患者疗效评估
根据实体瘤疗效评价标准进行评估，CR：所有病灶消失，未出现新病灶，肿瘤标志物下降至正常，并维持至少4 周；
PR：肿瘤最长直径总和减少≥30%并维持至少4 周；
SD：靶病灶减少的程度未达到PR，增加程度也未达到PD 水平，在两者之间，研究时将直径的最小值作为参考；
PD：肿瘤最大直径增加≥20%或出现新病灶。CR+PR 为缓解组，SD+PD 为非缓解组。无进展生存期（progressionfreesurvival，PFS）定义为从贝伐珠单抗联合化疗治疗开始到肿瘤进展或患者死亡时间［8］。
1.3.2 非缓解组与缓解组临床资料、SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平对比
主要包括研究对象年龄、性别、吸烟史、ECOG评分、临床分期、组织分化、SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平。
1.3.3 不同预后SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平对比
随访1 年，随访截止时间2022 年4 月，了解患者预后情况，根据其进行分组：预后良好（无复发、转移、死亡），预后不良（死亡、转移、复发等）。
1.4 统计学方法
采用SPSS 21.0 统计软件进行统计分析，计量资料采用（±s）表示，两组间比较采用t检验；
计数资料通过n（%）表示，并采用χ2检验；
并采用多元Logistic 回归分析SCC、CYFRA21-1 及NSE 与肺癌患者疗效；
采用COX 回归分析影响肺癌患者预后死亡的相关危险因素；
以P＜0.05 为差异具有统计学意义。
2.1 疗效
肺癌患者经贝伐珠单抗+培美曲塞+卡铂治疗，发现CR 18 例（21.69%），PR 33 例（39.75%），SD 21 例（25.30%），PD 11 例（13.25%）；
缓解组例数为51 例，非缓解组例数32 例。
2.2 两组临床资料、SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平
两组年龄、性别、吸烟史、临床分期、组织分化比较差异无统计学意义（P＞0.05）；
两组ECOG 评分、SCC、CYFRA21-1 及NSE 比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。
表1 两组临床资料、SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of clinical data，SCC，CYFRA21-1 and NSE levels between the two groups［n（%），（±s）］
表1 两组临床资料、SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of clinical data，SCC，CYFRA21-1 and NSE levels between the two groups［n（%），（±s）］
因素年龄性别χ2/t 值0.851 0.911 P 值0.397 0.339吸烟史男女有无0.0250.874 ECOG 评分（分）6.1230.013临床分期0.0240.875组织分化0～1 2Ⅲ期Ⅳ期低分化中高分化0.0140.904 SCC（ng/mL）CYFRA21-1（ng/mL）NSE（ng/mL）缓解组（n=51）57.27±8.55 34（66.67）17（33.33）23（45.10）28（54.90）47（92.16）4（7.84）20（39.21）31（60.79）28（54.90）23（45.10）6.08±1.38 3.92±0.92 14.08±5.94非缓解组（n=32）58.92±8.67 18（56.25）14（43.75）15（46.87）17（53.12）23（71.87）9（28.12）12（37.50）20（62.50）18（56.25）14（43.75）9.26±2.67 28.37±6.41 33.72±9.43 7.136 26.897 11.657＜0.001＜0.001＜0.001
2.3 影响肺癌患者疗效相关因素分析
经Logistic 回归模型分析得知：ECOG 评分、SCC、CYFRA21-1 及NSE 与肺癌疗效有关（P＜0.05）。见表2。
表2 影响肺癌患者疗效多因素Table 2 Multiple factors affecting the curative effect of lung cancer patients
2.4 不同预后SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平
经随访，预后良好58 例，预后不良25 例。预后不良组SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平明显高于预后良好组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。
表3 不同预后SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平比较（±s）Table 3 Comparison of SCC，CYFRA21-1 and NSE levels with different prognosis（±s）
表3 不同预后SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平比较（±s）Table 3 Comparison of SCC，CYFRA21-1 and NSE levels with different prognosis（±s）
组别预后良好组预后不良组t 值P 值n 58 25 SCC（ng/mL）6.11±1.86 9.25±3.47 5.356＜0.001 CYFRA21-1（ng/mL）5.93±2.51 28.05±6.48 22.506＜0.001 NSE（ng/mL）15.26±5.19 33.46±10.73 10.442＜0.001
2.5 影响肺癌患者预后不良的危险因素分析
ECOG 评分、临床分期、SCC、CYFRA21-1 及NSE 是影响肺癌患者预后不良的危险因素（P＜0.05）。见表4。
表4 影响肺癌患者预后不良的危险因素分析Table 4 Analysis of risk factors for poor prognosis in patients with lung cancer
贝伐珠单抗作为抗肿瘤血管生成的重要药物之一，目前被临床广泛应用于肺癌治疗中［9］。然而抗血管生成药物阻断血管内皮生长因子参与肿瘤生长过程，肿瘤环境则会发生变化，激活成纤维细胞生长因子，再次引起血管生成，导致肿瘤复发、转移。肿瘤标志物是在肿瘤细胞生物合成、释放对癌类反应所产生的物质，其存在或发生变量对肿瘤分类诊断、疗效、复发转移具有重要指导意义，如SCC、CYFRA21-1 及NSE 等肿瘤标志物对多种恶性肿瘤的诊断具有一定作用［10］。
SCC 是鳞癌的肿瘤标志物，是一种糖蛋白，其有利于判断肿瘤性质，同时SCC 水平随病情加重而升高，可作为宫颈癌、肺癌的辅助诊断指标。SCC 水平与肿瘤负荷、肿瘤细胞的活跃程度相关［11］。国外有文献报道连续动态监测SCC 有助于评估治疗效果，尤其是监测手术疗效［12］。SCC 水平在血液中的生物半衰期仅数分钟，一旦根治性肿瘤切除后，术前异常的SCC 可在72 小时内迅速降至正常；
而在姑息性切除后，鳞状上皮细胞癌抗原水平可暂时下降，但多数仍高于正常。本次研究显示，肺癌非缓解组SCC 水平高于缓解组，且经Logistic 回归模型分析得知，其与肺癌疗效具有相关性，间接证实SCC 对于肺癌疗效具有重要意义，在一定程度上可反映肺癌对化疗的效果，其水平下降意味着化疗有效。另外，SCC 水平可以于短期内出现明显变化，提示恶性肿瘤进展；
若经过一段时间，肿瘤出现复发或转移现象，短期内SCC 可出现再次升高现象。本次研究，说明SCC 也可作为肺癌复发转移预后的监测指标。
CYFRA21-1 本身是非小细胞肺癌的首选标志物，其对非小细胞肺癌的早期诊断、疗效监测和预后判断均有重要意义。CYFRA21-1 水平与肿瘤生长有一定联系，其在肺癌患者的血清中会出现增高的现象，尤其是鳞癌。国外曾有学者报道在化疗过程中CYFRA21-1 水平变化与化疗疗效具有密切联系，若CYFRA21-1 水平下降，则说明化疗有效，若出现上升则说明需重新选择化疗方案［13］。本次研究显示非缓解期CYFRA21-1 水平高于缓解期，说明CYFRA21-1 对肺癌疗效检测具有重要意义。CYFRA21-1 作为一种肿瘤标志物，其含量偏高对于肿瘤生长具有促进作用，当子宫、肺等组织发生恶变时，血液中CYFRA21-1 水平可见升高。本次研究显示预后不良组CYFRA21-1 水平高于预后良好组，且其是影响肺癌患者预后不良的危险因素，与以往研究一致［14］，说明CYFRA21-1 可用于肺癌预后评估。
NSE 存在于神经组织和神经内分泌组织中，其作用是参与糖类酵解，小细胞肺癌、神经母细胞瘤等肿瘤性疾病可导致NSE 水平上升。NSE 可作为儿童神经母细胞瘤和肺癌诊断的辅助检查，同时其也可以分析相关恶性肿瘤疾病治疗的进展情况。国外有研究报道NSE 是局限性肺癌的预后预测因子，其水平变化与生存期下降率具有一定联系，但其在肺癌患者预后中是次重要因素［15］。本次研究经Logistic 回归模型分析得知，NSE 与肺癌疗效有关，且预后不良组NSE 水平高于预后良好组，NSE 是影响肺癌患者预后不良的危险因素，说明NSE 在肺癌疗效和预后评估中均具有重要作用。
综上，SCC、CYFRA21-1 及NSE 水平低，则说明贝伐珠单抗联合FP 治疗肺癌疗效及预后良好，三因子对肺癌疗效和预后评估均具有重要意义。
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