李晗，邬雪涵，高蓉，胡长英，候蒙蒙，杨俊玲
抗合成酶综合征(antisynthetase syndrome，ASS)是一种少见的以抗氨基酰tRNA合成酶抗体阳性为特征的慢性自身免疫性疾病，属于特发性炎性肌病的一种亚型。抗氨基酰tRNA合成酶抗体是一组于胞质内广泛存在的肌炎特异性自身抗体，包括抗组氨酰tRNA合成酶(Jo-1)、抗苏氨酰tRNA合成酶(PL- 7)、抗丙氨酰tRNA合成酶(PL-12)、抗甘氨酰tRNA合成酶(EJ)、抗亮氨酰tRNA合成酶(OJ)、抗门冬氨酰tRNA合成酶(KS)、抗苯丙氨酰tRNA合成酶(Zo)抗体等[1]。ASS临床表现多种多样，包括肌炎、关节炎、间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)、发热、技工手、雷诺现象、Gottron征等。其中，ILD可出现在60%以上的ASS患者中，是导致患者预后不良的主要因素[2- 3]。随着免疫学研究的不断深入和相关技术的逐渐成熟，肌炎自身抗体检测在临床中，尤其是在ILD中的广泛应用得以实现。目前，国内外有关抗合成酶综合征并发间质性肺疾病(ASS-ILD)的临床研究逐年增多，但规模普遍较小且质量参差不齐。为了全面准确了解ASS-ILD患者临床和影像特征，本研究汇总相关文献，通过荟萃分析以获得ASS-ILD患者各种症状、体征，以及肺部高分辨率CT(high-resolution CT，HRCT)特征表现和分型的发生率。
1.1 研究资料
计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、CNKI、SinoMed、维普数据库(VIP)、万方数据库(Wanfangdata)自建库至2021年12月1日的所有文献。检索关键词包括：“间质肺”、“间质性肺病”、“弥漫性实质性肺疾病”、“肺间质病”、“肺纤维化”、“肺间质纤维化”、“interstitial lung disease”、“pulmonary fibrosis”、“抗合成酶”、“antisynthetase syndrome”、“anti-tRNA synthetase syndrome”。纳入标准：(1)研究对象为ASS-ILD患者；
(2)研究对象已行肺部HRCT检查；
(3)样本量≥10的研究；
(4)语言为中文或者英文。排除标准：(1)非临床研究；
(2)评论、个案报道、会议文摘、信件等；
(3)综述或系统评价；
(4)数据不完整或与已纳入文献的数据存在重叠。
1.2 研究方法
两名研究者按照制订的检索策略分别检索文献，并独立筛选、提取数据，若同一篇文献中包含≥2项研究则按≥2项独立研究分别提取，最后对提取的数据进行交叉核对。提取内容包括：(1)一般情况：包括文献题目、发表时间、作者、国家、语种等；
(2)临床特征：研究人群抗合成酶抗体亚型、性别、年龄和各种症状(咳嗽、气短、咯痰、关节疼痛、肌无力、发热、肌肉疼痛、晨僵)及体征(爆裂音、技工手、皮疹、Gottron征、雷诺现象)的发生人数；
(3)HRCT表现：病灶分布(外周、支气管血管束周、基底部)、影像学表现(磨玻璃影、网格影、结节、肺气肿、牵拉性支气管扩张、小叶间隔增宽、蜂窝征)和影像学分型[普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)、非特异性间质性肺炎(non-specific interstitial pneumonia，NSIP)、机化性肺炎(organic pneumonia，OP)、非特异性间质性肺炎-机化性肺炎并存(NSIP-OP)]的发生人数。存在异议的数据经第三名研究者判断，并达成一致。最后采用英国国立临床优化研究所(NICE)的推荐意见进行质量评价，满分8分，总分≥4分为高质量研究[4]。
1.3 统计学分析
使用Stata统计软件(Stata Corporation，College Station，TX，USA，version 14.0)进行荟萃分析，计算合并的率和95%可信区间(CI)，计算I2和P值以评估研究间的异质性。I2>50%或P<0.1表明研究之间异质性显著遂采用随机效应模型进行分析，否则采用固定效应模型进行分析。为探寻异质性来源，按照研究开展区域(亚洲、美洲、欧洲)、研究人群(我国患者、外国患者)和患者抗合成酶抗体亚型(仅含抗Jo-1抗体、非仅含抗Jo-1抗体)进行亚组分析，并通过逐一排除单个文献进行敏感性分析。最后使用Egger’s检验判断是否存在发表偏倚，P>|t|值<0.05考虑存在发表偏倚。
2.1 文献检索
按照事先制订的检索策略在各数据库检索文献并使用EndNote软件汇总文献，共计2 427篇，去除重复文献后剩余1 634篇。通过浏览文献题目及摘要去除1 556篇，通过详读全文去除47篇，最终有31篇文献纳入荟萃分析(图1)，其中英文文献21篇，中文文献10篇。31篇文献共含34项研究，其中25项为单中心研究，9项为多中心研究，所有研究均为高质量研究。共纳入1 195例ASS-ILD患者，多为老年女性，共有985例描述了HRCT表现。纳入文献的基本特征见表1。
表1 纳入研究资料基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies
图1 文献筛选流程图Fig 1 Document screening process
2.2 荟萃分析
2.2.1 症状发生率：13项研究报道了咳嗽的发生率，合并率为72%；
15项研究报道了气短的发生率，合并率为63%；
7项研究报道了咯痰的发生率，合并率为56%；
18项研究报道了关节疼痛的发生率，合并率为52%；
11项研究报道了肌无力的发生率，合并率为48%；
21项研究报道了发热的发生率，合并率为38%；
11项研究报道了肌肉疼痛的发生率，合并率为37%；
4项研究报道了晨僵的发生率，合并率为14%(表2)。
表2 症状发生率荟萃分析Table 2 Meta-analysis of the incidence of symptoms
2.2.2 体征发生率：9项研究报道了爆裂音的发生率，合并率为73%；
20项研究报道了技工手的发生率，合并率为37%；
7项研究报道了皮疹的发生率，合并率为36%；
9项研究报道了Gottron征的发生率，合并率为32%；
20项研究报道了雷诺现象的发生率，合并率为23%(表3)。
表3 体征发生率荟萃分析Table 3 Meta-analysis of incidence of signs
2.2.3 HRCT特征发生率：12项研究报道了病灶于基底部分布的发生率，合并率为89%；
11项研究报道了病灶于外周分布的发生率，合并率为81%；
4项研究报道了病灶于支气管血管束周分布的发生率，合并率为42%。17项研究报道了磨玻璃影的发生率，合并率为67%；
15项研究报道了网格影的发生率，合并率为66%；
5项研究报道了小叶间隔增宽的发生率，合并率为51%；
14项研究报道了牵拉性支气管扩张的发生率，合并率为35%；
6项研究报道了肺气肿的发生率，合并率为27%；
5项研究报道了结节的发生率，合并率为17%；
15项研究报道了蜂窝征的发生率，合并率为11%。22项研究报道了影像学分型为NSIP的发生率，合并率为61%；
21项研究报道了影像学分型为OP的发生率，合并率为10%；
17项研究报道了影像学分型为NSIP-OP的发生率，合并率为10%；
21项研究报道了影像学分型为UIP的发生率，合并率为7%(表4)。
表4 HRCT特征发生率荟萃分析Table 4 Meta-analysis of the incidence of HRCT features
2.3 亚组分析
2.3.1 不同开展区域：三个亚组分析发现，关节疼痛、肌无力、雷诺现象、蜂窝征、NSIP、OP、UIP在不同开展区域的发生率有差异，差异有统计学意义(P<0.05)，且各亚组内研究间的I2较所有研究间的I2小。其中，欧洲的6项有关关节疼痛、3项有关肌无力、7项有关雷诺现象和6项有关蜂窝征发生率的研究之间异质性小；
亚洲的9项、美洲的3项有关UIP发生率的研究之间异质性小(表5)。
表5 开展区域亚组分析结果Table 5 Analysis results of subgroups by different regions
2.3.2 不同研究人群：两个亚组分析发现，我国患者与国外患者之间肌肉疼痛、Gottron征、雷诺现象、病灶于基底部分布、牵拉性支气管扩张的发生率有差异，差异有统计学意义(P<0.05)，且各亚组内研究间的I2较所有研究间的I2小。其中，研究人群为我国患者的8项有关雷诺现象、3项有关肌肉疼痛发生率的研究之间异质性小(表6)。
表6 研究人群亚组分析结果Table 6 Analysis results of subgroups by different populations
按照研究人群是否仅含抗Jo-1抗体阳性患者进行亚组分析，未发现亚组间存在差异或异质性减小。
2.4 敏感性分析
对主要临床症状及体征、HRCT病灶分布、主要影像学表现和不同影像学分型的发生率进行敏感性分析，未鉴定出异质性来源。
本研究主要探讨ASS-ILD的临床与影像特征，最终纳入34项研究，共包括1 195例ASS-ILD患者，其中以抗Jo-1抗体阳性最常见，其次是抗PL-12、PL- 7、EJ、OJ抗体阳性，抗KS抗体阳性少见，无抗Zo抗体阳性患者；
对各研究进行汇总ASS-ILD的年龄在42.7～60.0岁之间，男女比为3∶7。其中11项研究的研究人群为我国患者，共378例，以抗Jo-1抗体阳性最常见，其次是抗PL-12、PL- 7、EJ、OJ抗体阳性，无抗KS、Zo抗体阳性患者；
对各研究进行汇总我国ASS-ILD患者年龄在46.9～59.1岁之间，男女比为3∶7。
针对ASS-ILD临床特征的荟萃分析结果表明，ASS-ILD患者最常见的肺部症状为咳嗽、体征为听诊爆裂音，最常见的肺外症状为关节疼痛、体征为技工手。此外，部分文献还就ASS-ILD并发肿瘤、心包炎、干燥综合征等进行了报道，但鉴于筛选出的相关文献数量较少，未行进一步荟萃分析。除咯痰和晨僵之外的各种临床特征所纳入的研究间均存在较大的异质性，进一步行亚组分析发现我国患者的Gottron征发生率(42%)明显高于国外患者(17%)；
而肌肉疼痛和雷诺现象则相反，两者的发生率在国外患者中高达48%和34%，我国患者仅为6%和5%。此外，关节疼痛、肌无力和雷诺现象的发生率在亚洲、美洲、欧洲三个不同区域亚组中均呈现明显的递增趋势，排除各项研究可能存在的偏倚，考虑这一差异可能与不同区域分布的人种不同或临床医生对相关特征重视水平不等有关。
针对ASS-ILD患者影像特征的荟萃分析结果表明，ASS-ILD患者HRCT在轴面主要分布于外周、冠状面主要分布于基底部，最常见的影像学表现为磨玻璃影、影像学分型为NSIP。各影像特征所纳入的研究间均存在较大的异质性，经亚组分析发现研究开展区域不同是异质性的可能来源。其中，UIP在亚洲地区的发生率(3%)较美洲(13%)或欧洲(14%)低，这种差异的可能原因如下[19，36- 37]：关节疼痛、肌无力和雷诺现象等ASS特征症状在亚洲地区的发生率较低，导致临床工作中常常忽视对非抗Jo-1的少见抗合成酶抗体的检测，进而造成非抗Jo-1抗体阳性ASS-ILD的误诊、漏诊，而非抗Jo-1抗体阳性ASS的肺部表现通常更为严重、UIP的发生率更高，如超四成的抗KS抗体阳性ASS-ILD表现为UIP，这在一定程度上解释了这种差异的产生。
ASS-ILD临床相对少见，但部分患者病情进展迅速、预后不良，需引起高度警惕。一项国内的研究发现快速进展型ILD占所有ASS-ILD的8.9%，其中抗PL- 7抗体阳性患者快速进展型ILD的发生率(19.3%)明显高于其他抗体阳性患者(5.4%)，且抗PL- 7抗体阳性在早期阶段的死亡率也高于其他抗体阳性患者[38]，国外的几项研究也有相同发现[3，39- 40]。但是，鉴于非抗Jo-1抗体阳性的其他ASS亚型发病率较低，难以开展大规模临床研究，国内外相关文献仍以病例报道为主。
国际上有关ASS的诊断标准不一[41- 42]，我国的标准[43]为：血清抗合成酶抗体阳性且至少满足以下一项：(1)雷诺现象；
(2)关节炎；
(3)ILD；
(4)发热(未找到其他原因)；
(5)技工手。有研究表明，ASS-ILD患者从初发症状到明确诊断的平均时长可达1年[35]，这与临床医生对ASS的特征认识不足与诊断意识薄弱有关。所以，对于首发症状为ILD的患者，尤其是胸部HRCT表现为NSIP、OP或NSIP-OP且并有相应肺外表现的中老年女性患者，需积极进行肌炎抗体谱检测，筛查不仅限于抗Jo-1抗体的多种抗合成酶抗体。
本研究存在以下不足：首先，本荟萃分析纳入的部分研究存在发表偏倚且研究之间异质性较大。然而，对于“率”的荟萃分析而言，研究间存在显著异质性非常普遍且难以避免[44]。其次，纳入的研究大部分为回顾性研究且多数未对研究对象是否为连续招募进行说明，导致研究质量参差不齐。此外，由于本病较为少见，纳入的研究普遍规模较小，无法按照抗体类型或病情轻重行分层分析，在一定程度上限制了本荟萃分析的临床价值。综上所述，今后仍需更多大规模、多中心、高质量研究进一步论证，为临床诊治提供更为可靠的循证医学证据。
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