杨 会，陈书巧，熊光梅，江 灏（.陆军军医大学第一附属医院药学部，重庆 400038；
2.重庆市高新区人民医院临床药学办，重庆 400052）
患者，男性，62岁，因“间断咳嗽10年，发热6 d，加重伴咳痰3 d”于2021年10月15日入院。患者10年前因咳嗽、咳痰诊断为慢性支气管炎，治疗后未再诊治。6 d前患者出现咳嗽、寒战、发热症状，最高体温39 ℃，予抗感染治疗（具体药物不详）3 d后患者症状无明显缓解，并出现咳痰，多为白色黏痰，偶有黄色黏痰，量较多，约10 ～ 15 mL·d-1，遂就诊于我院发热门诊，胸部CT示双肺感染，血常规：WBC 9.73×109·L-1，NEUT 6.4×109·L-1；
CRP 134.00 mg·L-1，诊断为肺部感染，予盐酸莫西沙星片（0.4 g，qd）治疗。用药后3 d患者症状未好转，仍有发热，最高体温39 ℃，伴咳嗽、咳痰，多为白色黏痰，偶有黄色黏痰，伴痰血，为鲜红色血丝，量较少，无咯血、胸闷、胸痛等。门诊以肺部感染收入呼吸科。患者40年前患黄疸型肝炎，口服中药后治愈；
25年前患肺结核，链霉素肌注3个月治愈后未规律复查。母亲患有肺结核，其余家族史无特殊。否认药物、食物过敏史。
入院查体：T 39 ℃，P 111次·min-1，R 21次·min-1，BP 126/69 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。双肺呼吸音粗，双肺底可闻及湿啰音，其余未见异常。辅助检查：WBC 16.51×109·L-1，RBC 3.81×1012·L-1，HGB 121 g·L-1，NEUT 13.83×109·L-1，N% 83.80%，淋巴细胞百分比9.10%；
CRP 184.00 mg·L-1，PCT 0.06 ng·mL-1，IL-6 224.70 ng·L-1，纤维蛋白原6.57 g·L-1，D-二聚体0.79 mg·L-1，血气pH 7.52，PaO263 mm Hg，PaCO231 mm Hg，HCO3-25.30 mmol·L-1，SO294%，尿常规、肝肾功能未见异常。入院诊断：双肺肺炎、肺部真菌病？双肺结核？慢性支气管炎、尘肺、低钾血症、低氧血症。
入院后给予盐酸左氧氟沙星注射液（0.4 g，qd，ivgtt），注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（3 g，q 8 h，ivgtt），复方甲氧那明胶囊（2粒，tid）治疗。10月17日，患者诉活动后气促，咳嗽剧烈，白色黏痰中带少量淡红色血丝，P 143次·min-1，R 30次·min-1，血压160/78 mm Hg，血氧饱和度65%（鼻导管吸氧），床旁胸片显示较10月12日肺部病灶明显增多，双肺可见晕征，血气分析：pH 7.41，PaO228 mm Hg，PaCO238 mm Hg，HCO3-24.10 mmol·L-1，SO254%，氧合指数80。遂于当日转入RICU，停用左氧氟沙星和头孢哌酮钠舒巴坦钠，换为亚胺培南西司他丁钠（1 g，q 8 h，ivgtt）联合替加环素（100 mg，q 12 h，ivgtt）抗感染治疗。患者短期内肺部病灶明显增多，双肺可见晕征，不排除真菌感染可能，加用注射用伏立康唑（厂家：辉瑞制药有限公司，规格：200 mg，批号：Z657801，首剂400 mg，维持剂量200 mg，q 12 h，ivgtt）抗真菌治疗，同时予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠（80 mg，bid，iv），经鼻气管插管接呼吸机辅助通气等治疗。10月18日，患者因重症感染，机体处于高凝状态，遂加用依诺肝素钠（0.4 mL，qd，ih）。10月19日，患者呈昏睡状态，体温38.4 ℃，24 h尿量约2440 mL，淡黄色，肾功能正常，伏立康唑谷浓度为7.34 µg·mL-1。10月21日，患者咳嗽、咳痰好转，体温37.2 ℃，感染指标较前下降，24 h尿量约2350 mL，淡黄色，肌酐80.3 µmol·L-1。10月25日，患者偶感恶心、呕吐，神志清、精神可，近3 d未发热，24 h尿量约2210 mL，淡黄色。实验室检查：ALT 84.70 U·L-1，AST 79.70 U·L-1，总胆红素31.29µmol·L-1，未结合胆红素23.37 µmol·L-1，总胆汁酸14.27µmol·L-1，δ-胆红素7.42 µmol·L-1，尿素12.06 mmol·L-1，胱抑素C 1.38 mg·L-1，肌酐66.3 µmol·L-1，将伏立康唑减量至100 mg，q 12 h。10月26日，患者偶咳嗽、咳痰，24 h尿量约2310 mL，夜间出现肉眼血尿，泌尿外科会诊后诊断为急性尿潴留，行留置导尿治疗，复查伏立康唑谷浓度为12.00 µg·mL-1，尿常规示：尿隐血（3+），红细胞693.00个·µL-1，白细胞30.00个·µL-1，夜间复查腹部彩超示双肾、双侧输尿管及膀胱未见明显异常，其内未见明显结石。根据患者症状及伏立康唑血药浓度，考虑是该药所致出血性膀胱炎，立即停用伏立康唑和依诺肝素钠，监测尿液颜色及血药浓度，停药后第2天尿液颜色正常。10月28日，患者尿液呈淡黄色，尿常规示尿隐血（2+），红细胞 48.00个·µL-1，伏立康唑谷浓度为7.73 µg·mL-1，停用亚胺培南及替加环素，换为头孢哌酮钠舒巴坦钠（3 g，q 8 h，ivgtt）。10月29日重新使用依诺肝素钠后尿液颜色及尿常规均正常。10月31日停止导尿治疗，肌酐58.8 µmol·L-1，患者病情逐日好转，于11月8日出院。
伏立康唑是具有广谱抗真菌活性的第二代三唑类抗真菌药物，是侵袭性曲霉菌感染和克柔念珠菌感染的一线治疗药物。在成人体内药代动力学呈非线性，随着给药剂量增加，血药浓度显著升高[1]。其常见的不良反应（adverse drug reaction，ADR）为神经系统症状、周围水肿、肝肾功能异常、视觉改变等[2-3]，长期使用（几周～几个月）还会引起骨膜炎、周围神经病变、脱发、光毒性、鳞状细胞癌、低钠血症等不良反应[4]。伏立康唑引起出血性膀胱炎较少见，国外文献目前仅有1例使用伏立康唑治疗中枢神经系统曲霉菌病后出现出血性膀胱炎的报道[5]，国内尚无此类报道。一项基于美国FAERS对三唑类药物不良事件的数据挖掘显示，在肾和泌尿系统疾病中，氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑均检测到出血性膀胱炎的强信号（氟康唑ROR = 17.73，伊曲康唑ROR = 31.43，伏立康唑ROR = 17.06）[6]，但药品说明书中并未对此不良反应进行详细描述。
2.1 关联性评价
本例患者既往无泌尿系统、肾脏相关疾病，入院时尿常规、肾功能正常，给予伏立康唑治疗后第5天血药谷浓度为7.34 µg·mL-1，用药后第9天夜间出现肉眼血尿、急性尿潴留，ADR发生与用药有时间相关性；
复查腹部彩超示双肾、双侧输尿管及膀胱未见明显异常，其内未见明显结石，可排除由结石引起的出血；
患者在伏立康唑血药浓度最高点出现肉眼血尿及尿潴留症状，停药后尿液颜色恢复正常，尿隐血及尿红细胞数目均降低，考虑是伏立康唑引起的出血性膀胱炎。患者出现血尿时合并使用依诺肝素钠，其最常见的不良反应有出血，但患者停药待尿液颜色恢复正常后再次使用相同剂量的依诺肝素钠7 d，未出现血尿，且尿常规正常，因此可排除依诺肝素钠的影响。采用Naranjo评分法[7]进行因果关系等级评分，结果为6分，判定该患者的出血性膀胱炎“很可能”是使用伏立康唑所致。
2.2 出血性膀胱炎的临床特点
出血性膀胱炎是排除其他疾病（阴道出血、全身出血性疾病）前提下的弥漫性膀胱出血性疾病，包括持续性血尿与尿频、尿急、尿痛、排尿困难等尿路刺激症状，通常是由于某些药物或者放射治疗造成的膀胱急性或者慢性损伤所致。药物致出血性膀胱炎通常由异环磷酰胺和大剂量环磷酰胺引起，治疗者通常在单剂量给药后24 - 48 h出血，一般持续4 - 5 d。放疗后出血性膀胱炎的发病时间为数月至数年不等[8-9]，最晚可达10 - 20年[10-11]。
2.3 伏立康唑致出血性膀胱炎的可能机制
药物致出血性膀胱炎的作用机制可能为：①药物毒性直接损伤泌尿系统和肾脏；
②免疫反应和变态反应累及肾脏出现血尿；
③药物形成结晶沉积于肾小管，损伤肾脏清除功能；
④药物配伍禁忌导致药物溶解度降低，出现结晶尿和血尿；
⑤盲目联用多种药物或短时间内使用主要成分相同的药物，致使肝肾功能严重损害[12]。伏立康唑本身无肾毒性，在给药后的48 h内可基本清除，仅有不到2%的伏立康唑以原形通过尿排出体外。伏立康唑静脉制剂中含有赋形剂磺丁基倍他环糊精（sulfobutylether beta cyclodextrin，SBECD），SBECD在体内给药后，未发生代谢变化，且在肾脏浓度最高[13]，研究显示SBECD堆积可引起尿道上皮细胞空泡变性，造成肾脏损害；
当患者发生中到重度肾功能损害时，SBECD会进一步蓄积[14]。本例患者发生出血性膀胱炎前一天肌酐正常，但胱抑素C升高，提示患者肾脏出现早期受损，导致药物蓄积，引起尿道上皮细胞空泡变性，可能是其致出血性膀胱炎的原因。此外，SBECD可激活首次接触者血液中的嗜碱性粒细胞，引起组胺和白三烯的释放，该反应与给药剂量相关[13]，患者出现血尿及尿潴留时伏立康唑血药浓度大于正常值上限2倍，此时更容易引起组胺和白三烯的释放，导致膀胱和肾毛细血管通透性增加，从而引发变态反应，这也可能是引起出血性膀胱炎的原因。
2.4 药学建议
本例患者出现的出血性膀胱炎属于伏立康唑较为少见的ADR，药师除了关注常见ADR外，对少见的ADR也应引起重视，不仅要熟悉药物本身，还需对药物的赋形剂有所了解。本例患者发生ADR时伏立康唑血药浓度大于正常值上限2倍，因此建议临床在使用伏立康唑时，科学进行血药浓度监测，根据血药谷浓度及时调整给药剂量，确保患者用药安全。
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