林明江，吴格怡
（1.广东医科大学研究生院，广东 湛江 524023；
2.江门市新会区人民医院呼吸与危重症医学科，广东 江门 529100；
3.广东医科大学附属第二医院呼吸与危重症医学科，广东 湛江 524003）
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种无法治愈的全球性疾病，该病主要的病理特征是持续的气流阻塞，会发生持续的肺气肿或者慢性支气管炎。该病常见的症状包括持续的慢性咳嗽与咳痰、气短或者经常性的呼吸困难、喘息、胸闷以及间歇性的疲乏等。吸烟是COPD发生的主要原因，吸烟导致的COPD患者占发达国家该病病因的90%以上[1-2]。COPD患者不同发病阶段的患者症状不同[3]，根据2018年世界卫生组织的划分方法以及标准，采用肺活量的方法进行COPD发病阶段的判定，并将其划分为4个阶段，这4个阶段对应肺功能不同的病变程度[4]。另有研究显示，慢性呼吸道疾病已成为全球死亡率前三的疾病[5-6]，而COPD是其最主要的病因。尽管最近几年临床对COPD的关注度不断提升，但对其发病机制和治疗手段的研究仍有待进一步深入。
COPD患者在我国的发病率逐年升高，与其他慢性疾病相比，患者对COPD的认知程度普遍偏低，因此对于该疾病的预防措施不到位，绝大多数患者就诊的时候已经发生了一定的肺功能损伤，对患者生活质量造成一定的影响。COPD患者通常具有一定的相似性，包括不可干预的遗传因素、性别因素、年龄因素和可干预的吸烟因素、空气污染因素、职业性粉尘暴露因素、肺发育不全和社会经济水平等因素。在不可干预因素中，遗传因素对COPD的影响是由众多基因组成的。COPD患者多数具有较长的吸烟史，但是在吸烟人群中，只有一小部分的人容易患COPD。这也就说明吸烟的人群是否能够发展成为COPD跟自身的遗传因素息息相关。在性别方面，通常男性患COPD的风险及患病后加重的风险高于女性。在年龄方面，老年人患COPD的风险高于年轻人，这主要是由于老年人的机体功能随年龄增加而逐步下降。可干预因素中，吸烟是COPD的危险因素之一。美国在20世纪研究发现，美国的大部分患者均有吸烟史，直接吸烟人群患病概率大于吸二手烟人群，吸二手烟人群患病概率大于不吸烟的患者[7]。另一个可干预因素是空气污染及粉尘接触。空气中的污染物能够对肺功能造成一定的损伤，加速人体肺功能的下降。同时随着身体质量的下降，人体对外部的抵抗力越来越低，进一步增加了患COPD的风险。COPD的影响因素多种多样，发病人群数量众多，全世界对其关注程度与日俱增。1998年，旨在推广治疗与预防COPD的全球公益机构（GOLD）成立，该机构的主要任务就是向全世界各国人民普及该疾病的知识，帮助患者进行更好的治疗和减轻患者的痛苦[8]。在2001年，GOLD发布了第一份关于COPD的报告，囊括了该病的诊断、治疗及预防，目前GOLD已经发布了多份报告，指导全球各国对该病进行预防治疗[4]。COPD疾病发展过程中容易反复合并肺部感染，从而出现疾病急性加重，每次急性加重可导致肺功能进行性恶化，影响患者预后。及时控制肺部感染对于COPD患者缓解急性加重的症状、减轻肺功能损害及改善预后至关重要，合并肺部感染后此类患者呼吸道的各种致病菌诊治有何特点值得进一步探讨研究。
人体呼吸道是一个复杂的系统，对于COPD患者来说，自身的呼吸道系统具有较高的炎症反应，是自身病情逐步加重的一个诱因[9]。COPD患者自身呼吸道发生炎症时，呼吸道菌群会发生改变，内部的细菌和病毒就容易进攻呼吸道系统，引发人体呼吸道炎症加剧，导致COPD患者病情加剧。
COPD患者由于自身呼吸道炎症的存在，导致多种病毒细菌容易通过呼吸道进攻人体。对于COPD患者，常见的并发感染包括病毒感染、细菌感染、真菌感染，具体病原体包括人类鼻病毒、流感嗜血杆菌、曲霉菌等，少见的如肺炎支原体、衣原体、军团菌等感染[5]。
1.1合并病毒感染对于COPD患者，由于自身免疫能力下降，出现并发症的概率较高。其中真菌感染和病毒感染是两种常见的感染类型，据统计，对于COPD患者，真菌感染并发症的占比为40%～60%，病毒感染并发症的占比为30%～50%[10]。并且病毒感染并发症具有极强的地域性，欧美国家的COPD患者较易感染鼻病毒，亚洲国家的COPD患者较易感染流感病毒[10]。与正常人群相比，COPD患者感染呼吸道病毒后不仅会明显加重基本病情，还会显著增加患者重症监护室的入住风险及延长疾病康复时间。有些病毒在入侵人体呼吸系统后，会引发急性病毒感染，或者隐藏起来，经过漫长的潜伏期形成慢性诱发性疾病[11-12]。病毒感染引发COPD患者急性加重的占比为15%～30%。在病毒感染的合并型COPD患者中研究发现，由于病毒感染的存在，患者出现多种症状，包括咽痛、寒战及发热等，这表明病毒感染对于COPD患者病情的发展有着至关重要的作用[13-14]。在病毒感染中，常见的病毒种类有流感病毒、鼻病毒及呼吸道合胞病毒等。这些病毒在侵入COPD患者体内后，首先会感染气道上皮细胞，引发气道上表皮细胞产生炎症介质，加重COPD患者自身的免疫调节，扰乱患者自身免疫系统，引发患者免疫功能紊乱。目前国内外对COPD患者病毒合并感染的研究结果表明，患者自身病情发展除了与病毒本身有关外，还与人种、气候及地区等因素相关，在对COPD患者病毒合并感染治疗时，需要多重考虑，结合患者自身情况针对性地进行抗病毒治疗[14]。
1.1.1 流感病毒感染 流感病毒是常见的呼吸道病毒，是导致COPD急性发作的重要病原体。COPD感染流感病毒后，病毒基因表达的产物及诱导宿主细胞合成的生物物质会造成COPD患者体内炎症的发生，导致患者体内黏液分泌[15]。黏液的过量分泌会与M2胆碱受体相互作用，引起患者气道结构的改变，导致COPD患者急性发作。流感病毒在导致COPD患者发病后，分泌较多利于病毒繁殖的蛋白酶等物质，使患者呼吸道被破坏，这种病情在COPD患者身上极为明显。在COPD感染流感病毒早期，快速控制患者体内病毒的大量复制、降低患者内毒素的释放，对于防止患者发展成重症极为重要，临床首选早期使用神经氨酸酶抑制剂奥司他韦抗病毒治疗，并辅助对症支持治疗。
1.1.2 鼻病毒感染 鼻病毒是一种小RNA病毒，主要包括A、B、C共3种，有超过100种抗原性不同的血清型。据统计，RNA病毒合并感染是COPD患者病情急性加重的重要原因，占病毒引起COPD患者病情急性加重总数的一半左右[16]。COPD患者鼻病毒感染的检测通常通过鼻拭子和诱导痰标进行。该病毒感染具有较强的地域性、季节性，甚至与局部地区流感病毒预防疫苗的接种率有关，感染高峰期通常在4～5月或者9～10月。鼻病毒引起COPD患者病情加重[17]，临床表现为呼吸道症状以及肺功能突然恶化，患者出现咳嗽、痰量增加以及呼吸困难等，严重者会出现肺功能下降，导致患者身体机能受损，增加患者死亡风险。治疗主要予中药清热解毒抗病毒及抗炎解热对症治疗方法，如合并细菌感染可给予抗生素控制感染。
1.2细菌感染早在几十年前，下呼吸道的细菌感染在COPD病原学、发病机制及临床治疗方面已经有众多的研究[18]。细菌感染导致COPD的主要观点是通过慢性感染形成的。在COPD患者的下呼吸道中，通常能够检测出细菌病原体，这种病原体能够持续导致患者呼吸道感染。最近一些研究发现，COPD患者呼吸道内有细菌病原体时，患者痰液中的细胞因子或者一些炎症因子普遍升高。常见的COPD患者体内的细菌感染包括流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、铜绿假单胞菌以及肺炎链球菌等。细菌感染的COPD患者病情加重较快，严重影响患者的生活质量。COPD患者合并细菌感染存在异质性，不同的患者感染相同病菌具有不同的表现。单纯的痰液检测无法完全检测出患者呼吸道内的细菌感染情况。特别是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等细菌是人类的致病菌，无法在动物体内进行实验，限制了医生对这些细菌的研究。
在进行COPD体内细菌感染检测时，通常是采集患者早晨起床后的第一口痰液进行检测。对于无痰或者少痰的患者，需要使用灌洗的方式获取呼吸道菌群信息。获取的细菌样本需要在2 h内进行检测。已有的研究发现，COPD患者的呼吸道病菌感染通常为单一感染，混合感染约占20%[18]。对于COPD患者来说，细菌感染导致患者发病的主要原因是细菌感染后，病原体在呼吸道中定植，使患者呼吸道炎症持续加重，阻塞气流，临床表现主要是间歇性咳嗽、咳痰、呼吸困难以及胸闷等。对于细菌感染治疗方面，初始阶段可给予经验性广谱抗生素抗感染治疗，可选用第三代头孢菌素、半合成青霉素类、喹诺酮类抗生素，重症感染患者可使用含酶抑制剂类抗生素或联合使用抗生素治疗，待细菌培养药敏结果更换敏感抗生素积极抗感染治疗。
1.3真菌感染COPD是一种以持续气流受限为特征的疾病，该病导致的气流受限是不可逆的过程，近些年该病的发病率和死亡率逐年上升[19-20]。在COPD患者中，由于呼吸系统具有持续性的炎症，导致患者呼吸系统免疫力下降。在自然环境中，真菌属于条件致病菌，一般寄生于人体皮肤、黏膜等部位，在人体免疫力下降的时候，就会导致人体发病[11]。在众多的真菌群落中，约有一半的真菌群落能够进攻人体呼吸系统。当人体呼吸系统健康的时候，人体呼吸系统的黏膜能够及时地清除入侵真菌，保护机体不受真菌伤害。但是对于COPD患者，由于自身呼吸系统存在炎症，导致机体免疫力下降，真菌会侵入到肺部、支气管等部位，导致COPD患者肺部疾病加重，且病情反复发作，患者肺功能减退，长期以后会导致患者经常性的缺氧，呼吸道反应性增高，肺功能快速衰退，患者死亡率增加。
COPD合并肺真菌感染在临床上没有特异性，在患者就诊的时候，很容易出现漏诊，耽误患者的治疗时机。早期及时准确对COPD患者的合并真菌感染做出准确的诊治，是延长患者存活期的关键。肺部组织活检是目前最有效的检测手段，能够准确地确诊患者所患的真菌感染类型，但是这种方法存在一定的风险，无法在临床上大规模的应用。临床上常用的真菌培养方法耗时较长，并且检出率较低。使用影像学进行检测的过程中，存在影像特征不明显、诊断准确率差的特点。目前为了提升真菌并发症的检测准确度，一般通过影像学、微生物检查以及血清检测和组织病理学检测等多种检测方法协同确定，确保COPD患者并发感染早发现、早治疗。
常见的真菌感染主要包括白色假丝酵母菌感染、克柔假丝酵母菌感染、热带假丝酵母菌和曲霉菌感染等，其中假丝酵母菌感染以及曲霉菌感染是两种常见的感染。
1.3.1 白色假丝酵母菌感染 白色假丝酵母菌感染是诱发真菌感染的最主要病原菌，患者长期使用抗生素和激素，或者患者自身患有糖尿病等疾病是导致其感染的主要因素。医院环境复杂，患者之间存在交叉感染的风险，特别是一些COPD患者在使用气管插管等侵入性操作的时候，会对人体产生一定的影响，导致患者下呼吸道与外界环境直接接触，导致病原菌直接入侵到患者的呼吸系统中造成感染。同时患者长期使用抗生素会导致患者自身体内菌群抗药性增强，打破菌群平衡，造成体内细胞黏膜破坏，阻碍患者的治疗[21]。
1.3.2 曲霉菌感染 曲霉菌是一种广泛存在的真菌，通常能够引起一系列的肺部疾病，包括侵袭性曲霉病、慢性肺曲霉病等。COPD患者由于自身免疫力下降，容易导致曲霉菌感染，但是如果无法及时识别，则容易延误病情。曲霉菌导致COPD患者发病的概率约在1.9%。目前COPD患者并发曲霉菌感染的发病机制尚不明确。通常需要检测患者痰液中是否含有曲霉菌来判断是否发生曲霉菌感染，也可通过血清学半乳甘露聚糖（GM）实验检测帮助诊断。目前COPD患者发生曲霉菌感染后，临床表现缺乏特异性，主要表现为呼吸困难、咳血和发热等[22]。患者通常需要进行机械通气治疗。及早的发现患者感染是提升患者生存率的关键。
对于COPD合并肺真菌感染的患者，主要采用抗真菌药物治疗，包括三唑类、多烯类和棘白菌素类。如临床考虑酵母菌感染可选择三唑类如氟康唑抗真菌治疗；
曲霉菌感染可选择伏立康唑、伊曲康唑治疗；
重症患者也可考虑使用两性霉素B脂质体治疗[17]。在上述单一类药物无法治疗的时候，可以使用联合治疗方法作为挽救治疗方案，但是这种方法临床证据不充分，不推荐作为常规疗法。
1.4支原体、衣原体感染肺炎支原体衣原体感染是COPD患者常见的致病病原体[20]，但是由于该感染源在体外培养难度大，所以无法提供准确的常规诊断依据为临床治疗提供帮助。目前该种感染的检查通常通过血清特异性抗体进行检测。通过抽取患者清晨空腹血液，离心处理后获取患者的血清，再通过检测试剂盒进行支原体衣原体检测。肺炎支原体衣原体感染通常会导致COPD患者呼吸系统多种疾病，这种感染会一致半胱氨酸蛋白酶的活性，能够导致患者线粒体细胞体色素的释放，导致患者慢性感染。同时患者体内的防御系统还易受到蛋白酶活性物质的干扰，致使患者病情加重。抗支原体衣原体感染药物治疗可选择大环内酯类，如罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素，考虑近年来大环内酯类耐药率升高，也可选择使用喹诺酮类如左氧氟沙星、莫西沙星，还有四环类多西环素等抗生素[23]。
COPD是一种流传范围较广，对患者影响较大的慢性疾病。研究该病常见的合并感染类型，有助于医护人员更好地诊治COPD患者，延缓COPD患者的发病周期和进程。同时研究COPD发病机制及预防措施，也能为患者本身提供帮助，提升患者自身医疗认知，更好地配合进行医疗诊治，降低患者病痛。目前COPD合并感染在免疫学机制领域方面有待进一步研究，自身免疫因子对于疾病的影响如何尚未完全清晰，未来可在此领域进一步深入研究，探知免疫治疗新方法。
猜你喜欢 曲霉菌病毒感染真菌 生物制剂治疗变应性支气管肺曲霉菌病的研究进展中华实用诊断与治疗杂志(2022年1期)2022-08-31预防诺如病毒感染中老年保健(2022年1期)2022-08-17丙型肝炎病毒感染和2型糖尿病的相关性昆明医科大学学报(2021年8期)2021-08-13高等大型真菌与人类科学(2020年2期)2020-08-24一分钟了解新型冠状病毒感染的肺炎小读者之友(2020年4期)2020-05-15猪瘟病毒感染的诊治猪业科学(2018年8期)2018-09-28真菌造房子小学科学(学生版)(2018年8期)2018-08-21烟叶主要真菌病害的发生与防治现代园艺(2017年23期)2018-01-18佩特曲霉菌次生代谢产物的研究中成药(2017年7期)2017-11-22不同地区腐乳中10种红曲霉菌的遗传差异分析上海农业学报(2017年3期)2017-04-10