王泽明 申阿东
据估计，全球结核分枝杆菌潜伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)者约17亿，约占全球人口的1/4～1/3。中国是结核病高负担国家，LTBI者约有3.5亿[1-2]。尽管LTBI不具有传染性，但存在发展为活动性结核病的风险。成人LTBI者一生中发展为活动性结核病的风险为5%～15%，5岁以下儿童和免疫力低下人群的发病风险明显增高[3]。LTBI者成为一个巨大的活动性结核病的潜在患者库。因此，筛查儿童LTBI，针对最有可能进展为活动性结核病的LTBI高危人群开展预防性治疗，成为降低结核病发病率，实现终止结核病流行战略目标的关键手段。
儿童LTBI的筛查和预防性治疗策略各国不同，根据中国国情，制定适合我国儿童LTBI的诊断和预防性治疗建议，有助于我国儿童结核病的管理。故此，中国防痨协会组织儿科和结核病领域专家，基于国内外儿童LTBI的诊治进展和临床经验，在参考相关指南的基础上制定了《T/CHATA 015-2021儿童结核分枝杆菌潜伏感染检测和预防性治疗》标准。本标准重点介绍了儿童LTBI的筛查对象、检测方法、诊断标准、预防性治疗对象、预防性治疗方案及预防性治疗对象管理，旨在提高儿科医生和结核病诊疗人员对儿童LTBI的认识，规范儿童LTBI的管理。
该标准涉及的目标人群为<18岁LTBI儿童。LTBI定义为机体对结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)抗原刺激可产生持续的免疫应答，但无任何活动性结核病的临床证据。该标准适用于各级儿童医院、结核病定点医疗机构、综合医院儿科、疾病预防控制中心等机构，适用对象为临床儿科医师及结核病预防、诊治、护理等相关人员。
患儿多由与结核病患者接触致感染MTB，而感染MTB后是否进展为结核病，取决于自身的免疫状态和初次感染时间[3]。因此，本标准建议有已知MTB暴露史和免疫状态受损儿童为LTBI筛查的重点人群。
1.与病原学阳性活动性肺结核患者密切接触的儿童：儿童发生LTBI的风险与接触活动性结核病患者密切程度、结核病患者的传染性、儿童年龄呈明显相关性。与病原学确诊肺结核患者[生物样本(如痰液和支气管肺泡灌洗液)抗酸杆菌染色镜检，或MTB培养，或分子生物学检测MTB核酸(如GeneXpert MTB/RIF检测)阳性患者]机会性接触15～20 min即可致LTBI和活动性肺结核发病可能，而且与活动性肺结核患者密切接触后，儿童发生MTB感染的风险明显高于成人，且年龄越小，其感染MTB后发病风险越高。儿童初次感染MTB后的1～2年内为进展至活动性结核病的高发时间，尤其是前6个月。有密切接触史的儿童潜伏感染率是无接触史的3.79倍。因此，应重视儿童肺结核密切接触史的问询，重点筛查与活动性肺结核确诊患者或肺部有空洞的临床诊断患者，以及有咳嗽、咳痰症状的临床诊断患者的密切接触者。筛查人群包括在肺结核患者诊断前3个月至开始治疗后14 d内，与其共同生活的家人或同班级、同宿舍的同学，或在其他密闭空间与其直接接触连续8 h及以上，或与其接触时间累计达到或超过40 h的患儿。标准建议对具有与病原学确诊活动性肺结核密切接触史的儿童，尤其是年龄<5岁儿童，均须尽早启动LTBI筛查及临床评估。
2.免疫功能抑制的儿童：免疫功能抑制是LTBI及结核病发病的高危因素。引起免疫功能抑制的因素包括HIV感染、严重营养不良、原发免疫缺陷病、自身免疫性疾病、重大血液系统疾病(如白血病，再生障碍性贫血)、恶性肿瘤、糖皮质激素或免疫抑制剂使用、生物制剂(主要是肿瘤坏死因子抑制剂，但除外不影响机体免疫功能的生物制剂，如抗IgE抗体)使用、准备器官移植或骨髓移植、肾功能不全需要血液透析等。
HIV感染者是LTBI进展为活动性结核病风险最高的人群，其风险为无HIV感染者的21倍[2]。接受抗HIV治疗虽可降低结核病发病风险，但发病率仍为普通人群的2倍[4]。严重营养不良儿童室内暴露后感染MTB风险增加。自身免疫性疾病、原发免疫缺陷病、恶性肿瘤等免疫功能受损患者，因其自身免疫功能受损或接受免疫抑制剂治疗，增加了LTBI发展为活动性结核病的风险。如应用糖皮质激素治疗类风湿性关节炎患者结核病的发病率(18%)明显高于对照组(8%)，其发生活动性结核病的相对危险度为2.4[5]。应用生物制剂(如肿瘤坏死因子-α拮抗剂)治疗可明显提高LTBI和活动性结核病的发病风险[6]。恶性肿瘤、自身免疫性疾病、器官移植等接受免疫抑制剂或生物制剂治疗可降低免疫功能，增加儿童LTBI发展为活动性结核病风险。因此，对免疫功能抑制儿童进行LTBI筛查和临床评估尤为必要。本标准建议凡具有上述高风险的儿童均要进行LTBI筛查及结核病评估。
机体感染MTB 后淋巴细胞致敏，2～8 周可出现迟发型变态反应。由于LTBI组织MTB载量低，故LTBI诊断多依赖于寻找细胞对MTB抗原刺激免疫反应的证据。皮肤试验利用皮肤注射结核菌素，局部可产生变态反应，以明确是否感染MTB，包括传统的结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test，TST)和基于早期分泌抗原靶6(ESAT-6)和培养滤液蛋白10(CFP-10)的皮肤试验。γ-干扰素释放试验(interferon-γ release assays，IGRA)则基于MTB特异性抗原ESAT-6和CFP-10蛋白刺激致敏的淋巴细胞，检测其分泌γ-干扰素释放水平明确是否感染MTB。二者均为临床判断感染MTB的常用方法。任何一种达到判定LTBI的标准即可诊断。然而，两类方法均易受受试者年龄和免疫状态等因素影响，其结果阴性不能盲目除外MTB感染，应结合患儿自身情况解读。本标准对TST结果进行了分层建议：对于已接种卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin，BCG)且未发现免疫功能低下或抑制的儿童，硬结平均直径≥10 mm判定为阳性；
已接种BCG但有免疫功能低下或抑制的儿童、与活动性肺结核患者有密切接触的5岁以下儿童，以及未接种BCG儿童，其硬结平均直径≥5 mm判定为阳性；
如所有儿童注射局部出现双圈、水疱、坏死、淋巴管炎等强反应均视为阳性。基于ESAT-6和CFP-10蛋白的皮肤试验以红晕或硬结大者为准，反应平均直径≥5 mm为阳性。
因TST具有低成本和易操作特点，至今仍作为LTBI诊断的重要方法。但由于TST所用抗原纯蛋白衍生物与MTB、环境分枝杆菌及BCG存在共同抗原，TST检测结果易受接种BCG的影响。TST和IGRA均可诊断LTBI，Meta分析发现IGRA在低风险及BCG接种人群中的特异度及合并HIV感染者中敏感度高于前者[7]。在免疫功能正常或免疫功能低下人群中，均可出现TST和IGRA结果不一致的情形。解读时需注意：(1)在未接种BCG的人群中，TST和IGRA的总体相关性高[8-9]；
而在BCG接种率较高的人群中，IGRA和TST的一致性较低。临床常见到TST阳性而IGRA阴性，这可能是BCG诱导的结核菌素反应或非结核分枝杆菌感染所致。因此，临床仅是TST阳性结果，需除外BCG接种影响或非结核分枝杆菌感染后考虑LTBI。(2)免疫功能抑制或低下人群(自身免疫性疾病、原发免疫缺陷病和免疫抑制剂使用者)及小于5岁儿童，由于细胞免疫功能受损或发育不健全，TST和IGRA均产生阴性结果的概率较高，或TST阳性而IGRA阴性，或IGRA阳性而TST阴性。对处于结核病高风险环境的免疫功能受损患儿，TST阳性应考虑具有临床意义。联合使用TST和IGRA可能更为合理[10]。本标准建议：对于免疫功能抑制或低下儿童，可联合使用两类方法，以提高检测敏感度。另外，近期TST和IGRA检测由阴性转阳性可作为开始抗结核预防性治疗的重要依据。与TST相比，IGRA更容易识别从阴性到阳性的转化。因此，临床需要谨慎解释LTBI检测的结果。对于免疫功能抑制且TST或IGRA检测阴性的儿童，本标准建议在免疫功能好转或者免疫抑制剂减量后复查。
LTBI本质为MTB感染后持续的免疫应答，但无任何活动性结核病的临床证据。目前，尚无LTBI诊断金标准。因此，本标准建议诊断LTBI需满足两个要素：(1)MTB感染：皮肤试验阳性(除外环境分枝杆菌感染及BCG接种)或IGRA阳性；
(2)除外活动性结核病。
抗结核预防性治疗是针对LTBI者中最有可能发展为活动性结核病者给予治疗，防止结核病的发生。在给予LTBI者抗结核预防性治疗前，均应除外活动性结核病。有家庭结核病密切接触史者、<5岁者，以及免疫功能受损或抑制者是LTBI进展为活动性结核病的高风险人群。本标准推荐对具有结核病发病高风险人群进行抗结核预防性治疗，并根据人群特点分层推荐。
1.与病原学阳性活动性肺结核密切接触者：(1)<5 岁LTBI儿童，其发病风险是5～15岁儿童的4倍,是>15岁儿童的3倍。此外，<5岁LTBI儿童发病快，患重症和全身播散性疾病的风险最大，发病率和死亡率高。因此，<5岁儿童，不论皮肤试验和IGRA检测结果是阳性、阴性或未做，本标准均强烈建议给予抗结核预防性治疗，其中，包括患活动性结核病的母亲娩出的新生儿，且排除活动性结核病。(2)尽管≥5岁LTBI儿童发病的风险低于<5岁LTBI儿童，但对于所有与病原学阳性活动性肺结核密切接触者，均较非LTBI者有更高的发展为活动性结核病的风险。故此，对于≥5岁确诊LTBI儿童，本标准建议进行抗结核预防性治疗。这两项推荐建议适用于HIV阴性和HIV阳性儿童。
2.与病原学阴性活动性肺结核密切接触或无明确肺结核患者接触史的儿童：(1)经皮肤试验或IGRA确诊<5岁LTBI者，本标准建议进行抗结核预防性治疗；
(2)由于TST所用抗原与BCG抗原存在交叉反应，且结核菌素反应可能会持续10～15年，所以本标准建议≥5岁儿童，若采用TST检测，硬结平均直径≥15 mm或注射局部出现双圈、水疱、坏死、淋巴管炎者，给予抗结核预防性治疗。其他尽管采取自愿原则进行抗结核预防性治疗，但预防性治疗利仍大于弊。病原学阴性可能是与MTB培养和抗酸杆菌染色镜检阳性率低有关，故与该人群接触的儿童仍存在被感染及发病的风险。因此，≥5岁IGRA阳性明确LTBI者，本标准建议亦可作为抗结核预防性治疗的指征。如符合治疗指征但因故未接受治疗者，本标准建议在LTBI确诊后3、6、12、24个月定期随访。
3.免疫功能抑制的LTBI儿童：2018年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)关于LTBI指南基于证据等级强调≥1岁的HIV感染者，无论是否具有活动性肺结核患者接触史，均应给予抗结核预防性治疗；
<1岁的HIV感染婴儿，有活动性肺结核患者密切接触史者，也应给予抗结核预防性治疗。其他存在免疫功能受损或抑制、准备进行器官或骨髓移植、肾功能不全血液透析、使用生物制剂的儿童中诊断为LTBI者，也应给予抗结核预防性治疗，以免其发展为严重的活动性结核病[2]。上述人群从LTBI发展为活动性结核病的风险增加。如HIV感染的人群感染MTB后其发病风险分别是健康人群的50～110倍；
移植患者感染MTB后其发病风险是健康人群的20～74倍；
使用生物制剂尤其是肿瘤坏死因子-α拮抗剂者感染MTB后其发病风险是健康人群的9倍。给予抗结核预防性治疗可降低疾病进展风险。因此，存在免疫抑制风险的LTBI儿童，本标准建议尽早进行抗结核预防性治疗。
基于有效性、安全性、依从性，结合我国和WHO相关指南，本标准推荐了LTBI儿童的抗结核预防性治疗方案为异烟肼(isoniazid，INH，H)和利福平(rifampicin，RFP，R)的单药或联合用药方案，包括INH单用6或9个月(6H或9H)、RFP单用3～4个月(3～4R)、INH和RFP联合使用3～4个月(3～4H-R)。这些方案治疗LTBI均是有效的，且不受HIV感染状态影响[11]。在2020年WHO指南中，将3～4H-R方案修订为3H-R，3～4R方案修订为4R[12]。随着利福喷丁(rifapentine，Rft)应用数据的报道[13-16]，本标准将INH和Rft联合应用3个月(3H-Rft)每周2次的方案作为5岁以上LTBI儿童的抗结核预防性治疗方案。
目前，INH 和RFP是抗结核预防性治疗的经典药物。一项Meta分析显示，INH预防性治疗后LTBI儿童结核病发病风险下降59‰[17]。另一项Meta分析显示，预防性治疗可明显减少4月龄以上LTBI儿童的结核病发病率(RR=0.41，P<0.001)[18]。在疑似INH耐药的情况下可考虑RFP作为替代方案。另一项对LTBI者预防性治疗的随机对照研究显示，疗程3～4个月的含有RFP方案对LTBI者进行预防性治疗的疗效优于INH单药，可作为INH单药的替代方案[19]。3～4H-R和3H-Rft 是短疗程联合治疗方案，其中，3H-R和4H-R相比，结核病发病率和患者治疗依从性差异均无统计学意义；
但比9H方案发病率低且依从性好。3H-Rft 与9H相比，其结核病累积发病率低(0.19%vs. 0.43%)，疗程完成率高(82.1%vs. 69.0%)，药物相关肝毒性发生率低(0.4%vs. 2.7%)[20]。在2～17岁LTBI儿童中，3H-Rft治疗方案完成率同样明显高于9H治疗方案(88.0%vs. 80.9%，P=0.003)，但药物不良反应发生率较9H方案稍高(1.7%vs. 0.5%)[21]。因此，考虑到患者治疗依从性和药物不良反应发生率，本标准推荐优先选用短疗程治疗方案。对于传染源为耐药结核病的LTBI 儿童，应根据传染源病例的药物敏感性试验结果来制定方案。对于合并HIV感染的LTBI儿童，由于利福霉素类抗生素与抗逆转录病毒药物之间存在相互作用，本标准推荐应用6H或9H治疗方案；
在结核病高发地区，≥10岁的合并HIV感染的LTBI儿童，建议疗程延长至36个月。对于使用免疫抑制剂或生物制剂的LTBI儿童预防性治疗完成后，因其他疾病或疾病复发需再次接受免疫抑制剂和生物制剂治疗时，如在此期间无明确活动性肺结核暴露史，则无需再次给予抗结核预防性治疗。
儿童LTBI的管理需多维度齐抓共管。应加大LTBI的科普宣传力度，提高公众对儿童LTBI的认识，增加患儿治疗依从性；
加强治疗过程中对LTBI儿童治疗疗程、服药依从性及药物不良反应等问题的密切随访，定期评估临床疗效，以除外发展为活动性结核病和调整抗结核预防性治疗方案。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献王泽明：起草文章；
申阿东：对文章的知识性内容作批评性审阅