魏小勤，杜伟鹏，翟素平，芦翼飞
南阳市中心医院医学检验科，河南 南阳 473000
乳腺癌是一种发生于乳腺上皮组织的恶性病变，是女性中常见的恶性肿瘤，其在女性恶性肿瘤中的发病率仅次于宫颈癌，严重危害女性生命健康[1-3]。乳腺癌的发生机制目前尚未完全明确，但其与遗传因素、长期炎性浸润、病毒感染等因素有关。乳腺癌以40～60岁女性为主要发病群体，围绝经期为高发阶段[4-6]。近年来中国乳腺癌的发病率和病死率均呈上升趋势，对患者的身心健康造成严重危害。尽早确诊并给予规范治疗能够有效提高乳腺癌患者的临床疗效，改善患者预后。然而乳腺癌早期多无特异性表现，确诊时多数患者已发展至中晚期[7-8]。因此，可靠、便捷、实用的检查方法是提高乳腺癌诊断准确率和临床疗效的重要基础。病理检查是诊断乳腺癌的金标准，但病理检查属于有创性检查，乳腺组织取材难度较高，重复性差，在一定程度上限制了其应用。血清肿瘤标志物取材便捷、重复性良好，近年来在乳腺癌的筛查中得到广泛应用。乳腺癌标志物中，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）及糖类抗原153（carbohydrate antigen 153，CA153）较为常用。目前临床上关于血清肿瘤标志物对乳腺癌诊断价值的研究较多，但对于三者联合应用以及具体量化性研究相对缺乏。本研究探讨血清CEA、CA125、CA153联合检测对乳腺癌的诊断价值，现报道如下。
1.1 一般资料
选取2019年1月至2022年1月于南阳市中心医院接受治疗的乳腺癌患者。诊断标准：符合《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2015）》[9]中乳腺癌的诊断标准。纳入标准：①经病理检查确诊为乳腺癌；
②无放化疗史；
③首次确诊为乳腺癌；
④接受血清CEA、CA125、CA153检测且临床资料完整。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；
②合并血液系统疾病；
③合并重要脏器严重疾病或功能不全；
④入院时处于炎症疾病急性期、感染性疾病急性期、心脑血管不良事件急性期。依据纳入和排除标准，本研究共纳入106例乳腺癌患者作为恶性组。另选取同期接受治疗的72例乳腺良性疾病患者作为良性组。恶性组患者均为女性，年龄25～71岁，平均（45.11±7.65）岁；
临床分期：Ⅰ期28例，Ⅱ期33例，Ⅲ期19例，Ⅳ期26例。良性组患者均为女性，年龄23～68岁，平均（43.02±6.74）岁；
疾病类型：浆细胞性乳腺炎34例，乳腺囊性增生22例，乳腺纤维腺瘤16例。两组患者的年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。
1.2 检测方法
全部患者均于治疗前采集清晨空腹外周静脉血3 ml，于22～26℃无菌室内避光环境下静置20 min，随后置入离心机，3000 r/min离心15 min，离心半径为12.5 cm。离心后获得血清，使用全自动化学发光免疫分析仪及对应试剂盒，采用化学发光法检测血清CEA、CA125、CA153水平。
1.3 观察指标
比较两组患者的血清CEA、CA125、CA153水平，分析血清CEA、CA125、CA153单独及三者联合检测对乳腺癌的诊断价值。三项指标联合采用Logistic拟合。
1.4 统计学方法
采用SPSS 25.0软件对数据进行统计分析。计量数据采用K-S检测分布状态，偏态分布计量资料以中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；
正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；
采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析血清 CEA、CA125、CA153单独及三者联合检测对乳腺癌的诊断价值，计算曲线下面积（area under the curve，AUC），AUC＞0.9为较高诊断价值，0.7＜AUC≤0.9为中等诊断价值，0.5≤AUC≤0.7为较低诊断价值，AUC＜0.5为基本不具有诊断价值；
以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 血清CEA、CA125、CA153水平的比较
恶性组患者的血清CEA、CA125、CA153水平均明显高于良性组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（表 1）
表1 两组患者血清CEA、CA125、CA153水平的比较
2.2 血清CEA、CA125、CA153单独及三者联合检测对乳腺癌的诊断价值
CA153对乳腺癌具有较高诊断价值（AUC=0.946），CEA、CA125对乳腺癌具有中等诊断价值（AUC=0.882、0.820），三者联合检测对乳腺癌具有较高诊断价值（AUC=0.968），且诊断价值高于各指标单独检测。（表2、图1）
图1 血清CEA、CA125、CA153单独及三者联合检测诊断乳腺癌的ROC曲线
表2 血清CEA、CA125、CA153单独及三者联合检测对乳腺癌的诊断价值
乳腺癌是女性较为常见的恶性肿瘤，其发病年龄阶段可涵盖青年、中年至老年[10-11]。早期乳腺癌多无典型表现，确诊时多数患者已发展至中晚期，发生转移后患者的生存期较短[12-13]。因此，早诊断、早治疗对改善乳腺癌患者的预后意义重大。病理检查取材难度较大且为有创检查，无法作为乳腺癌筛查、病情评估的常规方法。血清肿瘤标志物检测是一种取材便捷、无创、重复性良好的检查方式。肿瘤标志物是恶性肿瘤发生发展过程中分泌并释放于血液、体液、组织中的一类生化物质的总称[14-15]。肿瘤标志物在正常状态下呈低表达或不表达，当恶性肿瘤发生时，其表达水平可出现异常升高。诸多研究认为，肿瘤标志物在乳腺癌的筛查、早期诊断、病情评估、预后分析及转归预估等方面发挥重要作用。肿瘤标志物具有明显的复杂性和多样性，一种恶性肿瘤可同时诱发多种肿瘤标志物出现异常表达，不同肿瘤也可能诱发同一种肿瘤标志物出现异常表达，因此单纯依靠某一种肿瘤标志物对某一种恶性肿瘤进行诊断难以取得理想的结果，易发生误诊、漏诊，临床上通常采用多项肿瘤标志物联合检测的方式提高恶性肿瘤的诊断准确度。
CEA是一种广谱肿瘤标志物，其在胃癌、肠癌、肺癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤中均可呈高表达，对恶性肿瘤的诊断具有较高的灵敏度[16-17]。但CEA在长期大量吸烟、某些炎症及良性肿瘤中亦可呈高表达，因此CEA在临床中通常与其他肿瘤标志物联合应用。CA125是一种分子量较大的糖类蛋白抗原，分布于人体细胞表层，对卵巢癌的诊断具有较高的特异度[18]。CA125在乳腺癌患者中也呈高表达。乳腺癌患者中CA125表达水平的异常升高通常与乳腺癌淋巴结转移具有相关性，因此CA125亦可作为乳腺癌淋巴结转移的标志物。CA153是一种乳腺细胞上皮表面糖蛋白的变异体，对乳腺癌具有较高的诊断特异度[19]。既往CA153被作为诊断乳腺癌的重要标志物，其对乳腺癌的诊断具有较高的灵敏度和特异度。CA153表达水平的升高程度与乳腺癌转移、复发等进程具有明确相关性，因此其对乳腺癌病情评估具有重要的指导作用。但CA153可受乳腺癌患者肿瘤直径、雌激素受体水平、临床分期等诸多因素影响，因此单纯依靠CA153对乳腺癌进行诊断存在一定的局限性，联合其他肿瘤标志物可提高临床诊断的准确度。本研究结果表明，乳腺癌患者的血清CEA、CA125、CA153水平均明显高于乳腺良性疾病患者。提示乳腺癌发生发展过程中可诱发CEA、CA125、CA153水平显著升高，并大量释放入血，因此监测血清CEA、CA125、CA153水平可为乳腺癌的筛查、诊断、病情评估、预后分析等提供重要参考，与任俞华和姜柯[20]的研究结论相符。经ROC曲线分析可知，CEA、CA125对乳腺癌具有中等诊断价值，CA153对乳腺癌具有较高诊断价值，而三者联合后可进一步提高诊断价值，提示临床中诊断乳腺癌时可联合检测CEA、CA125、CA153。为了研究各肿瘤标志物对乳腺癌诊断的量化性，本研究计算了cut-off值，结果表明，CEA≥5.11 ng/ml提示存在乳腺癌的可能，此时灵敏度为98.11%，特异度为79.17%；
CA125≥33.24 U/ml提示存在乳腺癌的可能，此时灵敏度为92.45%，特异度为79.17%；
CA153≥35.76 U/ml提示存在乳腺癌的可能，此时灵敏度为81.13%，特异度为95.83%。由此可见，单独检测时CEA的灵敏度最高，而CA153的特异度最高，CEA、CA125、CA153联合检测能够起到优势互补、提高乳腺癌诊断水平的作用。综上所述，血清CEA、CA125、CA153联合检测对乳腺癌具有较高诊断价值，可用于乳腺癌筛查。