侯思源，王振霖，齐岩，刘俊其，张思远，刘绍昆
(首都医科大学宣武医院 耳鼻咽喉头颈外科 颅底外科中心，北京 100053)
鼻咽癌是中国及其他东南亚国家高发的头颈部恶性肿瘤，因其较强的放疗敏感性，目前对于鼻咽癌的治疗是以放疗为主的综合性治疗。鼻咽部放疗后坏死(postradiation nasopharyngeal necrosis,PRNN)是高剂量放射治疗后的一种延迟性并发症，具体表现为鼻咽部及周围组织如黏膜、头长肌、咽旁组织和颅底骨质等结构的坏死。Li 等[1]通过总结2007—2012年进行根治性放疗的7 144例鼻咽癌患者的资料，结果表明PRNN发生率高达2.9%。目前PRNN的发生机制尚不明确，有研究认为感染在鼻咽坏死过程中起重要作用[2]。PRNN主要的临床表现为顽固性头痛、鼻腔恶臭、当坏死累及颈动脉时，甚至可发生致命性大出血，严重影响患者的生活质量并可危及生命。Yang等[3]通过随访276例PRNN患者，发现PRNN的1、2年生存率分别约为65.0%、51.6%。目前关于PRNN的治疗以内镜下的坏死组织清创手术较为常见，但由于术后的骨与血管裸露，缺乏足够安全的组织覆盖与保护，单纯的清创治疗效果并不理想，是当前的临床难题。近年来，有多项研究报道内镜下清创术联合获取鼻中隔黏膜瓣完成带血运的鼻咽部重建有望解决这一难题，这些研究多为单臂回顾性研究。为明确其重建效果，本研究对采用鼻中隔黏膜瓣方法进行鼻咽重建治疗PRNN的有效性进行汇总分析，并为其临床应用提供参考依据。
1.1 文献检索策略
计算机检索Pubmed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中国知网(CNKI)、万方(WANFANG)、维普(VIP)等数据库，检索时间设定为建库时间至2021年2月1日，根据不同数据库制定不同检索策略，检索式运用主题词与自由词组合的形式。英文检索词包括：nasopharyngeal neoplasm,nasoseptal flap,reconstruction;中文检索词包括：鼻咽癌,鼻中隔黏膜瓣，重建。手工检索相关领域的文献并追溯纳入研究的参考文献。此外，我们检索了未使用鼻中隔黏膜瓣而仅进行坏死组织清创术治疗PRNN的研究，检索词包括：鼻咽癌,鼻咽坏死,清创,nasopharyngeal carcinoma,debridement,necrosis等。
1.2 文献筛选标准
1.2.1 纳入标准 ①研究类型：随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列报道；
②研究对象：一次或多次放疗后出现鼻咽部坏死的鼻咽癌患者，伴或不伴鼻咽癌复发；
③干预措施：实施经鼻入路鼻咽部坏死清除术或复发鼻咽癌切除术且鼻中隔黏膜瓣重建鼻咽部者；
④观察指标：患者鼻咽部重建后的上皮化率。
1.2.2 排除标准 ①文献类型为综述、个案报道、动物实验，随访资料缺失，以及无法获取全文的研究；
②缺乏主要结局指标的数据；
③原始研究样本量小于5例；
④重复发表的数据，优先考虑数据最详细且样本量最大的研究。
1.3 文献筛选与数据提取
文献由2位独立的研究者分别筛选，依据资料提取表格，内容包括：作者、发表时间、国籍、平均年龄、随访时间、鼻中隔黏膜瓣重建总数、重建后完全上皮化数、上皮化时间、存活情况、头痛等症状改善情况。所提取数据进行逐一交叉核对，若有分歧通过讨论解决。
1.4 文献质量评价
本研究纳入的文献均为非对照回顾性研究，采用Methodological Index for Non-randomized Studies (MINORS)的1～8条进行文献质量评价[4]。每一条目0～2分，分别代表未说明、有说明但不详细、详细说明，满分16分。
1.5 统计学分析
采用RStudio对提取的数据进行单臂研究的Meta分析，以鼻中隔黏膜瓣的上皮化率作为效应量，同时计算其对应的95%可信区间(CI)。采用χ2检验判断研究有无异质性，若P>0.05认为各项研究之间无异质性，采用固定效应模型；
若P<0.05则认为各项研究之间存在异质性，采用随机效应模型。I2用于衡量异质性大小，I2≤50%被认为存在低度异质性，I2>50%则被认为所纳入的研究存在中高度异质性。若研究存在高度异质性，则进行亚组分析和敏感性分析探讨异质性的来源。绘制漏斗图评估发表偏倚，进一步使用Begger或Egger检验定量分析漏斗图的对称性。若P>0.05提示不存在发表偏倚，P<0.05提示存在发表偏倚。
按照检索词共检索到相关文献1 005篇，删除重复文献354篇后，通过阅读文献标题、摘要和原文，排除不符合纳入标准的研究645篇，最终纳入5项研究，共包括145例患者。文献筛选流程及结果见图1。
图1 鼻中隔黏膜瓣重建PRNN的文献筛选流程 注：PRNN(鼻咽部放疗后坏死)。下同。
2.1 纳入研究的特征和质量评价
共纳入5项研究，均为无对照组的单臂回顾性研究。其中2项于韩国进行，3项于中国进行，均以英文发表。大多数文献的质量等级为中等，平均质量评分为12分。所纳入研究的基本特征及质量评价结果见表1。
表1 鼻中隔黏膜瓣重建PRNN研究的基本特征和质量评价结果
2.2 Meta分析结果
纳入的5个研究之间存在较大的异质性(I2=74%)，采用随机效应模型对鼻中隔黏膜瓣重建鼻咽部的上皮化率进行Meta分析。由于所纳入研究的有效率均未处于[0.3，0.7]，故应用Metaprop命令，采用反正弦法将效应量转换为正态分布的数据后再行合并分析。结果如图2显示，5个研究汇总的效应量为0.84(95%CI[0.72～0.96]，I2=74%，P<0.01)。分别按照随访时间、样本量、研究地点进行亚组分析探讨异质性的来源(表2)，结果显示随访时间可能是导致异质性较高的主要原因(图3)。随访时间≤1年组效应量为0.92(95%CI[0.72～1.00]，I2=56%，P=0.13)，随访时间>1年组效应量为0.78(95%CI[0.68～0.87]，I2=29%，P=0.24)，两组异质性均显著降低。
图2 鼻中隔黏膜瓣重建PRNN有效率的Meta分析
图3 针对鼻中隔黏膜瓣重建PRNN有效率的亚组分析
表2 鼻中隔黏膜瓣重建PRNN研究的亚组分析 (%，例)
进行敏感性分析探究造成异质性的原因。逐一剔除其中一项研究后进行异质性检验并合并效应量，结果显示出当剔除一篇文献(Ming-Yuan Chen-2011)后，合并效应量变化较大且异质性明显降低(图4、5)，提示此篇文献为异质性的主要来源。剔除该文献后利用剩余4项研究进行的Meta分析结果显示：汇总效应量为0.78(95%CI[0.69～0.86]，I2=0%)。分析其原因可能是该文献病例数较少且随访时间较短，但是由于其上皮化率为100%，排除后虽然异质性变化明显，但可能明显低估了应用鼻中隔黏膜瓣重建PRNN的成功率。
图4 鼻中隔黏膜瓣重建鼻咽部有效性Meta分析的敏感性分析
图5 剔除文献后鼻中隔黏膜瓣重建鼻咽部有效率的Meta分析
发表偏倚评估：绘制漏斗图(图6)及应用Egger检验计算分析各研究间发表偏倚情况，目视漏斗图可见散点基本呈对称分布，Egger检验提示各项研究间无发表偏倚(P=0.188>0.05)。
图6 鼻中隔黏膜瓣重建PRNN研究的漏斗图
此外，由于使用鼻中隔黏膜瓣重建PRNN的研究均为非对照性研究，因此我们检索了其他未使用鼻中隔黏膜瓣修复而仅进行坏死组织清创术的研究作为参考，共检索到1 949篇文献，最终纳入9项研究，共包括396例患者，除一项研究于全麻下进行外，其余研究均定期(1～5次/周)在内镜辅助下局麻进行鼻咽部坏死组织清创术及同步的鼻咽冲洗和针对性抗生素治疗，文献检索筛选过程见图7。表3对纳入文献的基本特征进行了总结。由于纳入的文献存在较大的异质性，使用随机效应模型对鼻咽部的上皮化率进行Meta分析，结果显示9项研究汇总的效应量为0.48(95%CI[0.31～0.66]，I2=95%)(图8)。将纳入文献按照随访时间及样本量进行亚组分析，结果如表4所示，提示随访时间可能是异质性来源之一，随访时间越短，上皮化率越高。继续进行敏感性分析探究造成异质性的原因，逐一剔除其中一项研究后进行异质性检验并合并效应量，结果显示结果并未发生较大变化，提示Meta分析结果相对稳定。
图7 应用鼻咽坏死组织清创术治疗PRNN的文献筛选流程
图8 仅应用清创术治疗PRNN的上皮化率的Meta分析
表3 纳入鼻咽坏死组织清创术治疗PRNN研究的基本特征和质量评价结果
表4 采用坏死组织清创术治疗PRNN研究的亚组分析 (%，例)
PRNN的发病率约为0.8%～2.9%，其发生及进展可能与局部组织的缺血和缺氧有关[9]，虽然目前尚无关于PRNN的标准化治疗方案，但彻底去除坏死病变并且安全有效的使鼻咽部缺损重新上皮化以及有效的保护大血管是PRNN治疗中公认的目标[7,9,18]。1999年，Hao等[2]提出了使用健康的带血管蒂的组织对头颈部放射性骨坏死区域进行重建的方法，研究认为其可为局部带来新的血流和营养，能够促进创伤愈合及组织再生，这为PRNN术后的可靠重建提供了新的线索。
常见的带血管蒂组织瓣种类较多，如鼻中隔黏膜瓣、颞肌瓣和胸大肌皮瓣等。早在1952年，Hirsch等[19]已报道2例应用带蒂鼻中隔黏膜瓣对垂体瘤术后脑脊液漏进行修补的经验，均获得了良好结果。2006年，Hadad 和Bassagasteguy基于解剖学研究正式提出了由鼻中隔后动脉供血的鼻中隔黏膜瓣的概念，并报道了43例接受鼻中隔黏膜瓣进行颅底重建的病例，将重建失败率降至5%[20]。同时该文献详细描述了标准的鼻中隔黏膜瓣制备方法，即于鼻中隔矢状面行两条平行切口。下至上颌骨鼻嵴上方，上至鼻中隔顶部下方1～2 cm，后部向上外方延伸，由鼻中隔后动脉供血。此黏膜瓣面积较大且可根据需要进一步扩大取材范围，顾东升等[21]已通过基于CT影像的解剖放射学测量证实其可满足前颅底、蝶骨平台区、斜坡及蝶鞍区足够的组织覆盖。由于鼻中隔后动脉与筛前动脉、筛后动脉、腭大动脉、上唇动脉相吻合，使鼻中隔黏膜瓣具有血管丰富的特点。同时，亦因具有丰富的血管蒂、较大的表面积、合适的厚度以及良好的旋转性，鼻中隔成为颅底重建中最重要的局部组织瓣来源[22]。
鼻中隔黏膜瓣可用于鼻咽癌切除术后修补局部缺损，或应用于PRNN鼻咽部坏死组织清除术后裸露的骨、软组织及颈内动脉的保护。本Meta分析纳入了5篇应用鼻中隔黏膜瓣对PRNN患者重建鼻咽部的回顾性研究，以鼻咽部缺损再上皮化为结局，创面愈合时间为14～90 d，重建有效率为71%～100%，其中3项研究报道患者的头痛、恶臭等症状均改善，通过Meta分析得到汇总的有效率为84%(95%CI[0.72～0.96])，但异质性较高(I2=74%，P<0.01)。以随访时间分组后进行分析，各组异质性均显著降低，且发现随访时间短于1年组的有效率(92%)高于随访时间长于1年组(78%)，推测随访时间是异质性的来源之一，当随访时间较短时，可能会低估上皮化的例数或遗漏修复皮瓣再次坏死的患者，从而导致了更高的成功率。Wang等[23]根据临床特征及影像学表现将PRNN患者分为3期，初期病变仅为内镜下鼻咽局部黏膜变性，保守治疗如抗菌药物以及规律的鼻咽部冲洗即可奏效，然而对于二、三期的PRNN患者，疾病已进展到咽旁隙中的肌肉、肌腱、颅底骨质甚至侵犯颈内动脉，积极的手术清创方能使患者受益。因此，及早的清创手术治疗以及鼻中隔黏膜瓣重建有利于保护更多的健康组织，降低头痛、严重出血等并发症发生率，提高PRNN患者的生存率。鼻中隔黏膜瓣的应用依赖于完整的鼻中隔黏膜以及蝶腭动脉[20,24]，因此术前的评估是必要的。若术前检查发现鼻中隔存在严重偏曲、黏膜萎缩或穿孔，以及蝶腭动脉损伤的情况，则可因此导致重建失败。有研究认为，再程放疗患者的PRNN发生率显著提高[23]，其暴露的神经及血管需要更进一步的保护，且坏死清除术后遗留的深在组织缺损腔隙亦需要填充，此时，单纯应用鼻中隔黏膜瓣并不足够，复合组织瓣或者体积较大的肌瓣、肌皮瓣或许是恰当的选择。本Meta分析纳入的研究均使用明胶海绵辅助鼻中隔黏膜瓣进行术区填充和加固，该生物材料提供的支撑持久性、稳定性有限，有可能在短期随访时间内溶解，影响鼻中隔黏膜瓣修补鼻咽部缺损的效果，降低成功率。此外，我们对仅应用鼻咽坏死组织清创术治疗PRNN的研究进行Meta分析，汇总结果显示有效率为48%(95%CI[0.31～0.66]，I2=95%)，明显低于鼻中隔黏膜瓣重建PRNN的有效率，提示应用鼻中隔黏膜瓣治疗PRNN可能具有更好的疗效。Yang 等[8]纳入了8例应用清创及鼻腔冲洗等治疗均无效的患者，经过鼻中隔黏膜瓣重建后有效率达87.5%。该结果表明虽然PRNN的治疗效果与鼻咽部的坏死程度、病程长短、放疗剂量和技术以及颈内动脉暴露程度等多因素相关，但是保守治疗对患者的益处有限，单纯清除坏死组织或者抗感染治疗对PRNN而言并不足够，而鼻中隔黏膜瓣在本病治疗中具有可靠效果。有研究表明，约30%～69%的PRNN患者最终死于鼻咽部坏死所引起的大出血[25-26]，带蒂鼻中隔黏膜瓣的应用可有效覆盖鼻咽部，提供局部血供，避免进一步坏死及继发感染，同时可保护咽旁隙中的颈鞘，减少大出血的发生。虽然上述两项Meta分析存在临床异质性、方法异质性、统计异质性的不同，但是其结果提示对于PRNN的治疗，应用鼻中隔黏膜瓣进行鼻咽部重建可能比单纯清除坏死组织及抗感染治疗的成功率要高。且本研究所纳入的5项研究中的患者术后均未出现鼻中隔穿孔和鼻腔粘连等并发症，这有赖于术者的精细操作，亦提示获取鼻中隔黏膜瓣的安全性较高。值得注意的是，对于部分病情较重的PRNN患者，坏死深达咽旁隙，甚至包绕颈内动脉，使手术技术难度大大增加。Castelnuovo等[27]认为此种情况是内镜下手术的禁忌证，本文中1例患者于术中发生颈内动脉破裂，得益于及时的颈内动脉栓塞，抢救成功，术后亦未造成神经功能障碍(主要指缺血改变)。因此，对于颈内动脉受累的患者，术前应进行充分的ICA及其颅内分支的结构和功能评估，选择合适的介入治疗手段以提高手术安全性，避免灾难性的医源性损伤。囿于发病率低及伦理所限，本Meta分析所纳入的文献均为回顾性非对照研究，样本量偏少，增加了偏倚风险；
其次，纳入文献数量较少，异质性相对较高，必须谨慎地对结果进行解释。同时，所纳入文献中各患者的年龄、鼻咽癌分级分期以及病程、随访时间等存在差异，手术也由不同的外科专家实施，均可能对研究结果造成影响。综上所述，到目前为止，本研究的Meta分析结果显示，鼻中隔黏膜瓣对于PRNN患者的鼻咽部重建有效，有效率高达84%，这一结果为鼻中隔黏膜瓣用于PRNN患者的临床治疗提供了参考依据。但此项研究仍然需要更多的前瞻性的队列研究或随机对照试验提供更多的循证证据支持。