何春其 罗丹 田茂露 张永凤 尹麟 张程全 查艳#
(1.松桃苗族自治县人民医院血液透析室，贵州 铜仁 554300 ;2.贵州省人民医院肾内科，贵州 贵阳 550002)
蛋白质能量消耗(protein energy wasting,PEW)是慢性肾脏病患者机体内蛋白质及能量储备下降的状态， 合并PEW的肾病患者致残率及病死率均显著升高[1,2]。28%～65%的维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者存在不同程度的PEW[2]。早期识别PEW并予以干预对改善MHD患者的预后具有重要意义。
肾性贫血是MHD患者常见的并发症之一，它与患者住院率及死亡率的增加密切相关，并显著影响了MHD患者的生存质量[3]。目前对于MHD患者尤其是经济欠发达地区的患者，治疗肾性贫血的主要手段仍然是红细胞生成素(erythropoietin,EPO)及静脉铁剂。在实践工作中，我们观察到不同患者或患者处于不同时期，其对EPO的反应性存在差异；
且严重营养不良的MHD患者贫血状态往往较难纠正。EPO低反应性的发生机制目前并不十分明确，已有报道指出铁缺乏、感染和微炎症、透析不充分等因素可能与EPO低反应性相关[4]。EPO低反应性不仅会增加输血风险，还可能因过大剂量使用EPO导致血压升高、血管通路栓塞、诱发肿瘤等情况发生，已有研究发现EPO低反应性是MHD患者死亡的独立危险因素[5]。本研究旨在探讨MHD患者中PEW的存在是否与EPO低反应性相关，为改善这类患者顽固性贫血提供治疗思路。
1.1一般资料 选取2019年1月至2019年12月我院透析中心收治的MHD患者129例 。利用病历管理系统收集所有研究对象的性别、年龄、透析龄、原发病、糖尿病、透析通路及用药情况等一般资料。纳入标准：MHD治疗>3个月；
1年内至少有4次完整实验室检查数据，且每次检测间隔大于2个月。排除标准：合并血液系统疾病；
恶性肿瘤；
各种慢性急性感染期；
近半年有消化道出血或其他急性失血；
(5)近3个月出现严重的心脑血管意外或手术创伤史；
铁、叶酸、维生素B12缺乏引起的贫血。
1.2研究方法
1.2.1治疗方法 使用威高(WEGO,NIKKISO)血液透析机、聚砜膜透析器(面积1.8 m2)及碳酸氢盐透析液。透析液流量500 ml/min,血流量 200～300 ml/min。使用的红细胞生成素为宁红欣(山西威奇达光明制药)。
1.2.2EPO低反应性的定义 本研究使用红细胞生成素抵抗指数(ERI)作为评价患者EPO反应性的指标，ERI=每周EPO使用剂量/透后体重(kg)/血红蛋白(g/dl)[6]；
分组根据国际指南推荐的EPO低反应性的定义[7]，将ERI≥25IU/(w·kg·g/dl)定义为 EPO低反应性。每周 EPO 使用剂量为患者观察期使用EPO总量/总的使用周数；
公式中所用血红蛋白水平为患者观察期内平均血红蛋白值。
1.2.3PEW诊断标准 依据国际肾脏营养与代谢学会(ISRNM)的PEW诊断标准[1]，同时满足以下3 条者可在本研究中诊断为PEW。(1)血清白蛋白<38 g/L或血清胆固醇<2.59 mmol/L；
(2)BMI <23 kg/m2；
(3)血肌酐≤P25(所有研究对象血肌酐值第25百分位数)[8]或上臂肌围减少>10%(相对于正常人群的中位水平)。
1.3观察指标 (1)血液指标：参照血液净化标准操作规程(2010版)，对MHD患者血常规、钙、磷、血清iPTH、白蛋白等指标进行定期监测以动态评估透析质量及调整治疗方案，全套指标统一检测时间为每年1月、4月、7月、10月。(1)物理测量：身高、体质量、非透析侧上臂中点周径、非透析侧三头肌皮褶厚度、上臂肌围、体质指数、非透析侧握力等指标。BMI=体重(kg)/身高(m2)，上臂肌围(mm)=上臂中点周径(mm)-3.14×三头肌皮褶厚度(mm)。
2.1EPO低反应与非低反应组患者临床资料比较 129例患者平均血红蛋白(109±15)g/L，ERI中位值为19.6IU/(w·kg·g/dl)。将ERI水平ERI≥25IU/(w·kg·g/dl)患者定义为EPO低反应组，ERI低于25者定义为非低反应组。其中30例(23%)患者存在EPO低反应性。两组患者的糖尿病占比、透析龄、透析通路、肾素-血管紧张素阻断剂使用、残肾功能、甲状腺功能减退占比及透析频次均无统计学差异。但EPO低反应组较对照组年龄偏小(48.9岁vs 55.0岁)、女性比例(53.3% vs 30.3%)及PEW发生率(46.7% vs 16.2%)偏高(P<0.05)。
2.2EPO低反应与非低反应组各测量物理及实验室指标比较 EPO低反应组与非低反应组相比，两组患者的BMI、血尿酸、血钙、总胆固醇、C反应蛋白以及iPTH水平均无统计学差异；
但握力、上臂肌围、血红蛋白、白蛋白、血肌酐、尿素氮、血磷及铁蛋白水平存在统计学差异(P<0.05)。见表1。
表1 EPO低反应与非低反应性两组患者物理测量及实验室指标比较
2.3ERI与营养及炎症指标的pearson相关性分析 应用 pearson 相关性分析显示：ERI与血总胆固醇、C反应蛋白、血尿酸无线性相关，与握力、血清白蛋白、血肌酐、BMI、血磷呈负相关，与铁蛋白呈正相关。见表2。
表2 ERI与实验指标相关性
2.4 EPO低反应性与PEW的回归分析 以是否存在PEW作为自变量，是否存在EPO低反应性作为因变量；
P<0.10为界值，纳入单因素回归分析与EPO低反应性存在相关性的指标作为校正变量，评估PEW是否是EPO低反应性存在的独立危险因素。见表3，在模型1中，PEW组MHD患者EPO低反应性发生风险是非PEW组的4.539倍(p=0.001)；
模型2中，PEW组MHD患者EPO低反应性发生风险是非PEW组的3.626倍(p=0.015)；
模型3中PEW仍然是EPO低反应性发生的独立危险因素(OR 4.577,p=0.016)。而白蛋白、总胆固醇及BMI与EPO低反应性的发生风险没有独立相关性。
表3 logistic回归分析PEW与MHD患者EPO低反应发生的相关性
EPO能有效纠正多数MHD患者的贫血，降低其住院率和死亡率，但仍有部分患者对该药表现为低反应性。本研究129例患者中，经过1年的观察，30例(23%)存在EPO低反应性，高于国外报道数据[19]，但与部分国内数据相仿[10]。其差别可能主要由使用的EPO种类及厂家不同，基层医院患者经济原因辅助用药不足，纳入病例主要为苗族人口等导致。
129例患者中，依据PEW的诊断标准， 30例存在PEW状态。其中，EPO低反应组14例(46.7%)，非EPO低反应组为16例(14.1%)，发生率具有统计学差异(p=0.001)。进一步通过logistic回归分析提示，PEW的存在是EPO低反应性发生的独立危险因素，使其发生风险增加了约4.6倍。但PEW与单纯的血红蛋白不达标(血红蛋白<110 g/L)没有相关性。由于食欲下降、胃肠道功能不良致营养吸收障碍以及透析消耗、丢失等原因，PEW在MHD患者中发生率高，但早期容易被忽视。严重PEW发生后往往难以纠正，从而引起各种严重并发症，致死率极高。本研究发现PEW与EPO低反应性存在显著相关性。同时，有研究提出调理脾胃的某些中成药以及额外的蛋白制剂、肉碱等营养成分补充可能是EPO治疗肾性贫血的有效辅助手段，有助于增加患者对EPO的敏感性[11-12]。在临床实际工作中，我们亦发现原本对EPO抵抗的患者，通过调理脾胃、改善食欲和补充蛋白粉等方式，可以明显提升患者血红蛋白水平，减少EPO使用量，有个别患者甚至不再需要反复输血纠正贫血。此外，我们还观察到上臂握力及血肌酐水平与ERI呈负相关。我国专家共识指出运动康复有助于改善慢性肾病患者肌力和肌肉容积、提高其生活质量[13]。是否可通过辅以运动康复处方提升患者对EPO治疗的敏感性也有待进一步观察。
综上，合并PEW状态是MHD患者发生EPO低反应性的独立危险因素，改善 PEW状态可能有助于提高此类患者对EPO的反应性，但具体干预方式及疗效有待进一步评估。
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