葛 恺，李春梦，白 妮，曹雅静
(1.陕西省中医医院，陕西 西安 710003；
2.西安市中心医院，陕西 西安 710004)
糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是一种因胰岛素分泌绝对或相对不足，导致以高血糖为共同特征的内分泌代谢性疾病[1]。DM慢性病变主要是大血管病变(动脉粥样硬化及心、脑等病变和高血压等)和微血管病变(肾脏、眼底和神经)，其中糖尿病肾病(Diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常见且严重的并发症之一，与其基因多态性相关[2]。DM患者中约20%～40%发生DN，随着微血管病变加重，肾小球发生硬化，最终引起终末期肾病(End-stage renal disease，ESRD)，也是DM患者死亡是主要原因之一[3]，故早期发现、诊断并进行综合治疗，以减慢对肾脏的损害尤为重要[4]。尿微量白蛋白是诊断DN的主要指标，在一定程度上反映了病变的严重程度，但资料显示约10%早期DN患者尿微量白蛋白含量正常。尿α1-微球蛋白(α1-microglobulin urine，α1-MGU)和尿转铁蛋白(Transferrin urine，TRFU)对肾脏损伤的早期诊断有一定的价值，具有较高的灵敏度和特异性，但存在一定漏检率[5-6]。鉴于此，本研究探讨ACR、α1-MGU、TRFU联合检测对早期DN的诊断价值。
1.1 研究对象 收集2018年1月至2019年12月在陕西省中医医院内分泌科及肾病科住院患者98例为研究组，DM病史均在10年以上，且确诊为DN。DN诊断标准依据《中国糖尿病肾病防治专家共识》(2014年版)[7]并排除以下原因引起的慢性肾病：无糖尿病视网膜病变；
肾小球滤过率(GFR)较低或迅速下降；
尿蛋白急剧增多或有肾病综合征；
顽固性高血压；
自身免疫性疾病等。依据病理学特点、演变过程及临床诊断分期将研究组分为两个亚组：早期DN组，58例，尿白蛋白 30～300 mg/24 h；
显性DN组，40例，尿白蛋白>500 mg/24 h。另选取体检健康者60例为对照组，排除高血压、肝病、肾病、糖尿病、泌尿系感染、自身免疫性疾病等。本研究通过医院伦理委员会审批，且研究对象均知情同意。
1.2 研究方法
1.2.1 样本留取：所有研究对象均留取晨尿，在2～8 ℃下存储不超过24 h，确保测定项目不受进食、饮水、运动等影响。尿液外观清亮呈淡黄色，排除脓尿、菌尿、胆红素尿、浑浊尿等。标本以3000 r/min离心5 min，吸取上清液进行相关测定。
1.2.2 指标检测：利用德国西门子System BN-Ⅱ，采用散射免疫比浊法检测尿微量白蛋白(MAU)、α1-MGU、TRFU水平，试剂盒(批号：15396A、00911、153496)购自德国西门子医学诊断产品上海有限公司。利用日立7600型全自动生化分析仪，采用酶法测定检测尿肌酐水平，试剂盒(批号：0422041)购自迈克生物股份有限公司。以上操作均严格执行标准作业程序，室内质控使用试剂提供的质控品，室间质评PT≥80%。ACR=MAU/尿肌酐。生物参考区间：ACR 0.00～30.00 mg/g，α1-MGU 0.00～12.50 mg/L，TRFU 0.00～2.30 mg/L。
1.3 观察指标 比较研究组与对照组ACR、α1-MGU、TRFU水平；
比较早期DN组与显性DN组ACR、α1-MGU、TRFU水平；
分析ACR、α1-MGU、TRFU检测对早期DN的诊断价值。
2.1 三组一般资料比较 见表1。三组年龄、性别、血红蛋白、血尿素氮、血肌酐、胆固醇及甘油三酯比较差异无统计学意义(均P>0.05)。早期DN组和显性DN组胱抑素C水平高于对照组，且显性DN组高于早期DN组(均P<0.05)。早期DN组和显性DN组白蛋白水平低于对照组，且显性DN组低于早期DN组(均P<0.05)。
表1 三组一般资料比较
2.2 研究组与对照组ACR、α1-MGU、TRFU水平比较 见表2。研究组ACR、α1-MGU、TRFU水平高于对照组(均P<0.05)。
表2 研究组与对照组ACR、α1-MGU、TRFU水平比较
2.3 早期DN组与显性DN组ACR、α1-MGU、TRFU水平比较 见表3。显性DN组ACR、α1-MGU、TRFU水平高于早期DN组(均P<0.05)。
表3 早期DN组与显性DN组ACR、α1-MGU、TRFU水平比较
2.4 ACR、α1-MGU、TRFU检测对早期DN的诊断价值 见表4。ROC曲线分析结果表明，ACR、α1-MGU、TRFU对早期DN均有一定的诊断价值，且三项联合检测的诊断价值更高(均P<0.05)。
表4 ACR、α1-MGU、TRFU检测对早期DN的诊断价值
DM是严重威胁全球人类健康的疾病，其患病人数正迅猛增长，预计2025年全球糖尿病患病人数将达到3.8亿。我国是全球糖尿病患病人数最多的国家之一，也是糖尿病患病人数增长最快的国家之一。DN作为DM这一代谢性疾病所致全身微血管并发症之一，是常见且严重的并发症，不仅在临床表现和疾病进程方面有别于其他免疫介导的肾脏疾病，而且一旦出现肾功能损害，其进展也远快于非DN患者，是目前引起ESRD的首要原因[8]，也是DM患者主要死亡原因。
DN是DM最严重的并发症之一，是ESRD主要病因。DN是DM主要的微血管并发症，主要是DM性肾小球硬化症，一种以微血管损害为主的肾脏早期病变。正常情况下，机体血循环的血液流经肾小球时，由于肾小球滤过膜的屏障作用，血液中的细胞成分及大部分血浆蛋白质无法通过，而其余成分几乎全部被滤入肾小球囊腔内，为原尿。早期DN患者由于肾脏微血管损害，肾小球孔径屏障、电荷屏障、滤过膜通透性发生改变，故相对分子质量小、带负电荷少的物质更易漏出进入尿中，如MAU、α1-MGU、TRFU等。研究[9-10]表明，DN病理以肾小球硬化为主，往往同时伴有肾间质及肾小管损害，DM患者定时监测晨尿中上述物质，可以早期发现、诊断、预防并及时治疗以延缓DN的发生与发展。
白蛋白分子量约66 kD，由肝脏实质细胞合成，是人体含量最多的蛋白质，占人体蛋白总量的40%～60%，其主要生理功能是：作为人体内源性氨基酸营养源；
具有相当的酸碱缓冲能力；
是血液中的主要载体；
维持血浆胶体渗透压。另外，白蛋白分子量小，其在血管外液中的浓度可作为各种屏障完整性的良好指标。MAU指尿液中白蛋白超过正常水平，但低于常规试纸带法可检出的范围。正常生理情况下，由于肾小球滤过屏障、孔径屏障、滤过膜通透性等作用，带负电荷、分子量小的白蛋白几乎不能通过，即使微量滤入原尿中，也可被肾小管重吸收进入血液中。正常情况下或肾脏轻度损伤时，肌酐排出量保持恒定，由于MAU与尿肌酐的排出量受相同因素影响，但在个体尿中ACR则保持恒定，故观察ACR能更准确地判断早期DN[11]。梁妙芝等[12]研究发现，研究组ACR水平高于对照组；
张玉潆[13]研究显示，MAU是临床比较认可的一种DN早期损害的重要指标，能够通过监测该指标的变化及时发现DN；
张东艳等[14]研究显示早期DN组ACR与健康对照组比较差异有统计学意义；
吴健等[15]和陈忠英等[16]研究发现，观察组ACR与对照组比较差异有统计学意义。本研究显示，研究组ACR显著高于对照组；
显性DN组ACR显著高于早期DN组，与前述研究结果基本一致。MAU标本留取方便，无创伤，患者易于接受，且MAU检测价格便宜，患者依从性好，便于被临床患者接受，但MAU无法精确反映DM患者肾脏损伤严重程度，仍存在一定局限性[17]。
α1-MG分子量约26 kD，是一种含糖量约20%的糖蛋白，主要由肝脏和淋巴组织合成，是一种小分子蛋白，血液中的α1-MG有游离和与IgA或白蛋白结合两种形式，游离的α1-MG可自由通过肾小球，并在近曲小管几乎全部重吸收降解[18]。李晓等[19]研究显示325例患者血清及尿液α1-MG水平明显高于对照组，不同病程DM患者α1-MG升高程度不同，肾功能受损越严重，α1-MG升高越明显。也有研究[20-21]发现α1-MGU对肾脏损伤的早期诊断有一定的价值，具有较高的灵敏度和特异性。本研究结果显示，研究组α1-MGU水平高于对照组，显性DN组α1-MGU水平高于早期DN组，与以上文献报道研究结论一致。
转铁蛋白(TRF)是分子量约76.5 kD，接近白蛋白，主要由肝脏合成。在生理情况下，其不容易通过肾小球滤过膜，但由于其所带负电荷比白蛋白少，当肾小球滤过膜上电荷屏障发生早期轻微损伤时更容易漏出进入尿液。有研究[22]证实，在DN早期，肾小球基底膜上带负电荷的硫酸肝素黏蛋白和唾液酸减少，导致基底膜上阴离子位点减少，从而削弱基底膜排斥同种负电荷通过的电荷屏障，使MAU和TRFU得以漏出滤过膜，而TRF受到的电荷排斥力较微量白蛋白(MA)小，更易漏出。李东荣[23]研究显示，2型糖尿病患者尿TRF/Cr较正常对照组显著增加，TRFU可作为DN早期诊断较为特异敏感的指标。研究[24-25]发现，尿微量白蛋白排泄正常(<30 mg/24 h)时，部分DM患者尿中已有微量TRF，TRF伴随DN受损的严重程度增加而逐渐增加，表明TRFU能更敏感地反映DM患者早期肾小球的损伤。本研究显示，研究组TRFU水平明显高于对照组，显性DN组TRFU水平高于早期DN组，与以上研究结果一致。
DN患者由于早期临床症状不明显，易被忽略。本研究ROC曲线分析结果显示，ACR、α1-MGU、TRFU对早期DN均有一定的诊断价值，且三项联合检测的诊断价值更高。
综上所述，ACR、α1-MGU、TRFU联合检测对早期DN有较高的诊断价值，故应定期对三者进行联合检测，以早期发现DN，从而临床介入综合治疗，预防并延缓DN的发生与发展，提高DM患者的生活质量。
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