钟杰 茹雪 王安凤
血液透析（简称血透）是目前临床治疗慢性肾衰竭（chronic renal failure, CRF）的主要手段，通过清除患者体内小分子毒素，纠正患者体内酸碱平衡紊乱、电解质紊乱，达到治疗效果[1]。但由于CRF患者肾功能丧失，加上患者体内微炎症状态、营养摄入不足等因素，部分患者在血透过程中可能会发生蛋白质-能量消耗（protein-energy wasting，PEW），严重影响患者预后，增加患者病死风险[2]。MAHMOUD等[3]研究提示血液透析患者PEW的发生率为24.44%，说明血液透析患者PEW发生率偏高。因此分析与CRF血透患者发生PEW有关的指标，对患者PEW的发生风险进行预测，采取有效的预防措施，对改善患者预后尤为重要。白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是重要的炎性因子，不仅能加重机体炎症反应，也会促进纤维母细胞增生，促进肾脏纤维化，加重CRF病情进展[4]。成纤维细胞生长因子-23（fibroblast growth factor-23，FGF-23）主要由骨细胞分泌，可与其受体结合，影响机体内磷酸盐代谢，间接影响CRF患者蛋白质的摄入，导致患者营养摄入不足[5]。结合IL-6、FGF-23的作用机制，推测二者可能与CRF血透患者发生PEW有关。鉴于此，本研究就血清IL-6、FGF-23水平与CRF血透患者蛋白质-能量消耗发生的关系做以下分析。
2 研究对象 选择2018年8月～2021年8月医院收治的150例CRF患者作为研究对象。患者均签署知情同意书。纳入标准：①CRF符合《内科学(第9版)》[6]中诊断标准，且肾脏病分期为5期；
②患者年龄≥18岁。排除标准：①近期内发生严重感染或感染急性发作；
②合并活动性肝炎、结核；
③合并恶性肿瘤或慢性消耗性疾病；
④合并甲状腺功能亢进；
⑤严重心肺功能异常、消化系统疾病；
⑥体内有植入金属支架或携带起搏器等无法接受生物电阻抗检测；
⑦近期内接受过输血治疗或输注白蛋白；
⑧入组前已合并PEW；
⑨随访期间死亡的患者。150例患者中男97例，女53例；
年龄52～76岁，平均年龄（55.39±4.25）岁；
CRF病程1～6个月，平均病程（4.35±1.62）个月；
有吸烟史85例，酗酒史54例；
合并症：高血压35例，糖尿病31例，高脂血症46例；
原发病：高血压肾病29例，糖尿病肾脏病23例，原发性肾小球肾病68例，其他30例。
3 研究方法
3.1 治疗方法：全部患者均接受血透治疗，透析前建立自体动静脉内瘘，将半永久导管接入造瘘口内，将血管通路与血透机（成都威力生物科技，型号：W-T2008-B）连接，进行血液透析，每次透析4～4.5 h，每周3次，维持性血液透析，观察24周。
3.2 基线资料收集：入院时设计患者基线资料调查表，包括患者年龄、性别（男、女）、CRF病程、吸烟史（吸烟指数＞0.5）、酗酒史（饮酒量男性＞40 g/d，女性＞20 g/d）、合并症（高血压：收缩压/舒张压≥140/90 mmHg；
高脂血症：甘油三酯≥2.3 mmol/L和/或总胆固醇≥6.2 mmol/L；
糖尿病：空腹血糖≥7.0 mmol/L或/和餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L）、原发病（高血压肾病、糖尿病肾脏病、原发性肾小球肾病、其他）、透析充分性（参照《中国血液透析充分性临床实践指南》[7]评估充分性：患者可正常生活工作，无水钠潴留，且每次透析尿素氮清除率＞65%，或尿素清除量/体积比值＞1.3）。
入院时测量患者身高、体重、腰围、三头肌皮褶厚度，计算体重指数=体重/身高2，计算上臂肌围=上臂中点周长-三头肌皮褶厚度×3.14。腰围正常值：男性＜85 cm，女性＜80 cm；
体重指数正常值：18.5～24.0 kg/m2；
皮褶厚度正常值：男性＜51 mm，女性＜70 mm；
上臂肌围参考值：男性25.3 cm，女性23.2 cm；
每组数据均测量3次取平均值。
3.3 实验室指标检测：入院当日或次日清晨，采集患者空腹静脉血10 mL，分装于2支试管中：①取2 mL血液样本，使用全自动血细胞分析仪（迈克医疗电子，型号：F 800S）测定血红蛋白（hemoglobin，Hb），正常值男性＞120 g/L，女性＞110 g/L。②另取3 mL血液样本，使用全自动生化分析仪（迪瑞医疗科技，型号：CS-1400）测定血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血钾、血钙、血磷、白蛋白及前白蛋白水平；
正常值：Scr男53～106 μmol/L，女44～97 μmol/L；
BUN 3.2～7.1 mmol/L；
血钾3.5～5.3 mmol/L；
血钙2.25～2.75 mmol/L；
血磷0.74～1.39 mmol/L；
白蛋白65～85 g/L；
前白蛋白40～55 g/L。③剩余5 mL血液样本，离心分离10 min，半径8 cm，转速4 000 r/min，留取血清待检；
采用酶联免疫吸附法测定血清C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-6、FGF-23水平，试剂盒购自上海杏宜生物科技；
正常值：CRP 5～10 mg/L。
4 PEW的判定及分组方法 参照国际肾脏营养和代谢协会标准[8]评估患者PEW情况：①白蛋白＜38 g/L、前白蛋白＜300 mg/L；
②体重指数＜18.5 kg/m2，体重3个月内下降5%以上或5个月内下降10%以上；
③3个月内肌肉量丢失5%以上或6个月丢失10%以上；
④2个月以上，蛋白质摄入＜0.8 g/（kg•d），热量摄入＜25 kcal/（kg•d）。符合上述4项中任意3项可判定为PEW。以患者开始血透为起始，以发生PEW作为终点事件，以周为单位，记录患者PEW发生情况及时间；
并依据患者PEW发生情况，将患者分为发生组与未发生组。
5 统计学方法 用SPSS25.0统计学软件处理数据，用Shapiro-Wilk正态分布检验计量资料正态性，±s表示符合正态分布计量资料，组间比较采用独立样本t检验；
偏态分布计量资料用[M（P25，P75）]表示；
n（%）表示计数资料，用χ2检验；
用Kaplan-Meier法绘制患者PEW发生时间曲线；
用logistic回归分析检验CRF血透患者发生PEW的影响因素；
用GraphPad Prism8.0软件绘制CRF血透患者发生PEW影响因素的森林图；
绘制ROC曲线，并计算曲线下面积（AUC），分析血清IL-6、FGF-23水平对CRF血透患者发生PEW的预测价值，AUC＜0.5无价值，0.5≤AUC＜0.7价值较低，0.7＜AUC≤0.9价值中等，＞0.9价值高；
P＜0.05表示差异有统计学意义。用R4.1.0统计学软件，以高风险阈值为横坐标、净收益率为纵坐标，绘制初始血清IL-6、FGF-23水平预测CRF血透患者发生PEW的决策曲线。采用限制性立方样条函数评估IL-6、FGF-23水平与CRF血透患者发生PEW的OR值关系，采用样条函数与logistics回归相结合的限制性立方样条法分析自变量与因变量之间关系，以IL-6、FGF-23最佳截断值为参考值，采用限制性立方样条法分析IL-6、FGF-23水平与CRF血透患者发生PEW的剂量反应关系。
1 CRF血透患者PEW发生情况 以发生PEW为终点事件，随访时间为6～24周，平均随访时间24.00（24.00，24.00）周；
150例CRF血透患者发生PEW 37例，发生率为24.67%（37/150）。见图1。
图1 CRF血透患者PEW发生情况
2 基线资料比较 发生组患者透析不充分占比高于未发生组，差异有统计学意义（P＜0.05）；
组间其他资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。
表1 基线资料比较
3 实验室指标比较 发生组初始Scr、CRP、IL-6、FGF-23水平显著高于未发生组，差异有统计学意义（P＜0.05）；
组间其他指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。
表2 实验室指标比较（ ±s）
4 CRF血透患者发生PEW的影响因素回归分析 将CRF血透患者PEW发生情况作为因变量（1=发生，0=未发生），将透析充分性、初始Scr、CRP、IL-6、FGF-23作为自变量（透析充分性为分类变量，0=充分，1=不充分；
其余均为连续变量），经单项logistics回归分析后，将P值放宽至＜0.1，纳入符合条件的因素，进行多项logistics回归分析结果显示，透析不充分、初始Scr、CRP、IL-6、FGF-23水平高是CRF血透患者发生PEW的危险因素（OR＞1，P＜0.05）。见表3。
表3 CRF血透患者发生PEW的影响因素回归分析
5 IL-6、FGF-23对CRF血透患者发生PEW的预测价值 将初始血清IL-6、FGF-23作为检验变量，将CRF血透患者PEW发生情况作为状态变量（1=发生，0=未发生），绘制ROC曲线（见图2），结果显示，初始IL-6、FGF-23水平单独及联合预测CRF血透患者发生PEW的AUC＞0.70，具有一定的预测价值；
相关参数见表4。
表4 IL-6、FGF-23对CRF血透患者发生PEW的预测价值
图2 IL-6、FGF-23预测CRF血透患者发生PEW的ROC曲线
6 血清IL-6、FGF-23预测CRF血透患者发生PEW的决策曲线 以净收益率为纵坐标，高风险阈值为横坐标，绘制决策曲线（见图3），结果显示，在阈值0.0～0.6、0.15～0.75、0.78～1.0范围内，血清IL-6、FGF-23联合预测CRF血透患者发生PEW的净收益率优于单独的净收益率；
且在高风险阈值0.0～1.0范围内血清IL-6、FGF-23联合预测CRF血透患者发生PEW的净收益率＞0，有临床意义。
图3 IL-6、FGF-23预测CRF血透患者发生PEW的决策曲线
7 IL-6、FGF-23与CRF血透患者发生PEW的剂量反应关系 以IL-6、FGF-23最佳截断值10.035 pg/mL、86.950 pg/mL为参考值，采用样条函数与logistics回归相结合的限制性立方样条法分析IL-6、FGF-23与CRF血透患者发生PEW的剂量反应关系。以IL-6、FGF-23的连续变化为横坐标，纵坐标为IL-6、FGF-23相对应的评估值（OR），由图4、图5可见，IL-6、FGF-23与CRF血透患者发生PEW的关联强度成线性剂量反应关系（P＜0.05）；
IL-6、FGF-23与CRF血透患者PEW发生风险呈显著正相关，特别当IL-6＞10.035 pg/mL、FGF-23＞86.950 pg/mL时，CRF血透患者发生PEW的风险随IL-6、FGF-23的升高而升高。
图4 IL-6水平与CRF血透患者发生PEW的剂量反应关系
图5 FGF-23水平与CRF血透患者发生PEW的剂量反应关系
PEW是CRF血透患者常见的并发症之一，主要以摄入不足、营养不良及骨骼肌消耗等为特征，不仅影响患者生活质量，也会增加血透患者病死率[9]。冉燕等[10]研究发现接受血液透析的859例患者PEW发生率为25.60%。本研究中150例CRF血透患者PEW发生率为24.59%，与上述研究相近。说明CRF血透患者PEW发生风险高。因此分析CRF血透患者发生PEW有关的因素，对改善患者预后尤为重要。
透析不充分是引起PEW的重要因素，可导致氨基酸、肽类及多种微量元素丢失，影响CRF患者蛋白质分解代谢，进而导致患者激素水平失调，影响蛋白质合成，导致PEW的发生[11]。Scr水平越高提示CRF患者肾功能丧失越严重，引起体内毒素排泄障碍加重，导致患者血液中大部分代谢废物在体内积蓄，进而影响患者免疫功能、代谢功能等，导致营养流失，引发PEW[12]。目前临床已针对透析充分性、肾功能改善采取了相应的治疗措施，但效果并不十分理想。多数CRF患者体内处于微炎症状态，CRP水平偏高，会增加肌肉蛋白的分解，促进蛋白质水解，加上患者本身营养吸收减少，进一步增加了PEW的发生风险[13]。但CRP的升高与多种炎症感染、心血管疾病有关，作为预测CRF血管患者发生PEW的危险因子存在局限。因此寻找新的指标预测CRF血透患者PEW的发生，或许能为PEW的预防治疗提供新的思路。
IL-6已被证实是与慢性肾脏病进展关系密切的炎性因子之一，与CRF的发生、进展密切相关[14]。FGF-23属于多肽类激素FGF家族成员，主要通过循环到达肾脏，对机体的钙磷代谢、矿物质稳态发挥作用，进而影响机体的营养吸收与能量消耗[15]。结合IL-6、FGF-23的作用机制，推测二者可能与CRF血透患者PEW的发生有关。本研究发现，初始血清IL-6、FGF-23水平升高可作为CRF血透患者发生PEW的危险因子。分析原因在于IL-6可促进多种炎性因子释放，诱导CRF患者体内蛋白质水解，加速肌肉蛋白分解，同时抑制患者食欲，减少营养的摄入，增加PEW发生风险[16]。IL-6的异常升高还会激活泛素-蛋白酶体通路，导致骨骼肌蛋白质代谢增加，阻断蛋白质的合成，引起CRF患者PEW的发生[17]。此外，IL-6水平升高会加重CRF患者体内炎症反应，而大部分炎性因子通过肾脏排泄，肾功能损伤后炎性因子排泄减少，进而加重机体炎症反应，二者互相影响，形成恶性循环，进而增加PEW的发生[18]。FGF-23与FGF受体结合可通过Klotho途径抑制近端肾小管上皮细胞钠磷的转运，抑制磷酸盐重吸收，进而增加CRF血透患者体内血磷水平，导致钙磷代谢紊乱[19]。而钙磷代谢紊乱会抑制线粒体外乙酰辅酶A的酯化，降低脂肪的能量利用率，导致能量消耗过度，引起PEW的发生[20]。此外FGF-23水平升高还会抑制CRF患者体内1α-羟化酶的活性，减少1，25-（OH）2D3的生成，进而导致甲状旁腺激素水平持续升高，影响体内矿物质代谢平衡，导致蛋白质稳定性下降，进而增加患者PEW的发生风险[21]。JONG等[22]研究发现，较高水平的FGF-23与新发慢性肾脏病有关，是慢性肾脏病患者骨和矿物质代谢稳定的危险因子。本研究结论与上述研究一致。
经绘制决策曲线，结果显示，在高风险阈值0.0～1.0范围内血清IL-6、FGF-23联合预测CRF血透患者发生PEW的净收益率＞0，有临床意义。此外，经限制性立方样条分析结果显示，IL-6、FGF-23与CRF血透患者发生PEW的关联强度成线性剂量反应关系。进一步说明初始血清IL-6、FGF-23水平与CRF血透患者发生PEW有关。因此针对接受血透治疗的CRF患者，可早期检测血清IL-6、FGF-23水平，对二者表达异常的患者，采取相应的治疗措施，如骨化三醇、盐酸司维拉姆的使用，或联合中成药制剂治疗，降低患者血清IL-6、FGF-23水平，有利于减少患者PEW的发生，改善患者预后。
综上所述，血清IL-6、FGF-23水平与CRF血透患者发生PEW有关，临床可早期检测接受血透治疗的CRF患者血清IL-6、FGF-23水平，针对二者表达异常的患者，应采取针对性治疗措施，降低IL-6、FGF-23水平，有利于预防患者PEW的发生。但本研究也存在局限，首先本研究仅针对一家医院血透患者进行PEW的调查分析，且观察PEW的发生时间较短，可能会使研究结果发生偏倚；
其次PEW的发生机制复杂，与IL-6、FGF-23的水平可能不仅为因果关系，且与患者血透期间营养摄入有关，但患者日常的营养摄入难以追溯，也可能会影响研究结果的准确性，因此未来仍需要结合其他医院患者，延长PEW的观察时间，综合其他多种因素，对CRF血糖患者发生PEW的因素进行进一步研究。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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