熊霞军 胡志希 钟森杰 杨 梦 叶嘉豪
(湖南中医药大学，长沙，410208)
抑郁症也被称为抑郁障碍，是以情感性精神障碍为主的严重精神疾病[1]。主要表现为情绪低落、思维迟缓、言语动作减少、睡眠障碍，重者有自杀倾向，严重危害身心健康，给家庭和社会带来沉重负担[2]。世界卫生组织调查显示抑郁症总患病率为10%，其中每年约15%死于自杀，并预测到2020年抑郁症将为全球第二大类疾病，高患病率、高死亡率使得抑郁症已经成为目前研究的热点与难点[3-4]。抑郁症病因复杂，发病机制尚不完全清晰，临床以对症治疗为主，耐药性、复发性、服药依从性差是西药治疗抑郁症疗效欠佳的主要原因[5-6]。相较西医治疗的局限性，中医药治疗抑郁取得较好疗效[7]。本文借助中医传承辅助系统分析中医药治疗抑郁症的用药规律，为临床治疗提供新思路，并为临床选方用药提供参考依据。
1.1 数据来源 登录国家知识产权局中国专利公布公告网站(http://epub.sipo.gov.cn/)中国专利公布公告界面。
1.2 检索策略 在“中国专利公布公告”的“高级查询”界面中同时勾选“发明公布”与“发明授权”，分别将“抑郁症 and 中药”及“郁病 and 中药”作为“名称”项目进行检索，合并检索结果。
1.3 纳入标准 纳入国家专利数据库中治疗抑郁症的全部中药复方专利及含中药提取物专利，中药药物组成相同但用量不同的专利可重复录入。
1.4 排除标准 中药药物组成及用量相同的专利仅录入1次；
中药专利属于保健品、酒水、食品等不录入。
1.5 数据的建立与数据库的规范
1.5.1 数据库的建立 共收集到治疗抑郁症的中药复方专利126项，运用Excel软件建立抑郁症中药复方专利数据库，使用中医传承辅助平台(V2.5)录入中药，最终由2人分别录入数据，并再次对数据进行审核。
1.5.2 数据库的规范 参照《中华人民共和国药典》[8]对中药名称及中药提取物(中药提取物转换成对应的中药)进行规范，同一中药不同名称，如夜交藤、首乌藤统一按夜交藤录入，远志、细草统一按远志进行录入。
1.6 数据分析 应用中国中医科学院中药研究所研制的中医传承辅助平台(V2.5)分析数据。采用频次统计方法对纳入的中药药物频数进行分析，对四气、五味、药物归经进行归类统计；
设置合理支持度与置信度，运用关联规则方法分析中药复方专利的配伍规律、核心药物，展示相关复杂网络；
设置合理相关度与惩罚度，运用熵聚类得出核心组合及新处方，展示相关复杂网络。
2.1 药物频次 对录入的126项专利中药组成进行频次分析，共得到176味药物，按照从高到低的频次排序，筛选出频次≥15次以上的药物，共26种。见表1。
表1 126项国家专利数据库治疗抑郁症中药复方单味药分布(次)
2.2 药物归经 对统计出的176味中药进行归经分析，并按使用的频次进行排序，结果治疗抑郁症的中药主要归肝、心、脾三经。见图1。
图1 治疗抑郁症中药归经频次(次)
2.3 药物性味 对统计出的176味中药进行性味分析，结果治疗抑郁症的中药药性主要为温性、寒性。见图2。药味主要为甘味、苦味、辛味药。见图3。
图2 治疗抑郁症中药四气频次分布
图3 治疗抑郁症中药用五味频次分布
2.4 对药频次 设置支持度个数15(支持度8.5%)，置信度0.8，分析126项专利中成药对药频次≥15次的使用情况，频次由高到低排列。见表2。
表2 126项专利数据库治疗抑郁症中药复方专利前11对药(次)
2.5 基于关联规则的配伍规律及复杂网络 在系统的方剂分析模板中，使用“组方规律”分析，设定“支持度个数”为12，“置信度”为0.55，结果显示，置信度最高为:当归，白芍->柴胡。其中置信度前13的药对关联规则见表3。基于配伍规律的复杂网络，挖掘得到核心药物为柴胡、白芍、郁金、远志、当归、合欢皮等。见图4。
表3 126项专利数据库治疗抑郁症中药复方专利中药关联规则
图4 专利数据库治疗抑郁症中药复方专利核心药物(支持度个数12、置信度0.55)
2.6 基于熵聚类的核心组合及新处方 在系统的方剂分析模块中，使用复杂系统熵聚类进行核心组合分析，设置相关度为8，惩罚度为2，演化得到核心方药组合，共20组，包括“党参-琥珀-朱砂”“熟地黄-山茱萸-女贞子”等。见表4。运用熵层次聚类方法进一步组合，得到新处方10首。见表5、图5。
表4 新方聚类的核心药物组合
表5 基于熵层次聚类的新处方
图5 专利数据库治疗抑郁症中药复方专利熵层次聚类新处方复杂网络
在中医抑郁症属“郁证”“躁脏”“百合病”等范畴。《素问·六元正纪大论》曰：“木郁达之，火郁发之，土郁夺之，金郁泄之，水郁折之。”首次记载“郁”的概念，并指出五脏皆可致郁。《素问·举痛论》云：“思则心有所存，神有所归，正气留而不行，故气结矣。”《素问·本病论》曰：“人或恚怒，气逆上而不下，即伤肝也。”[9]肝、心两脏气不舒是郁证的关键发病因素。关于“郁证”病机历代古籍均有记载，如朱震亨《丹溪心法·六郁》其中提出了气、血、火、食、湿、痰的“六郁”论，并创立了六郁汤、越鞠丸等相应治疗方剂[10]。明代医家徐春甫所著《古今医统大全》云：“郁为七情不舒，遂成郁结，既郁之久，病变多端。”认为七情不舒乃郁证关键病机。《医碥》曰：“百病皆生于郁。而木郁是五郁之首，气郁乃六郁之始，肝郁为诸郁之主。”认为肝气郁结乃郁病首要发病因素。理气解郁、调畅气机是郁证基本治疗原则，中医药治疗抑郁症不仅可以改善中医临床症状，而且能够显著降低发病自杀率，因此该治疗方式越来越受到重视。
3.1 药物频次分析 本研究结果显示，纳入分析的126个复杂专利中，用药频次出现15次及以上的药物共26种，主要为柴胡、郁金、酸枣仁、白芍、合欢皮、甘草、当归、石菖蒲等。柴胡、郁金使用频次最高，均为43次，其次为酸枣仁、白芍、合欢皮，均为39次。可见疏肝解郁药、养血柔肝药、安神定志药是治疗抑郁症的常用中药。
柴胡、郁金均为抑郁症使用频次最多的中药。柴胡味苦、辛，性寒，归肝、胆、心包络、三焦经，主疏肝解郁、和解少阳。《雷公炮制药性解》言：“主伤寒心中烦热，痰实肠肠胃中……两胁下痛，疏通肝木，推陈致新。”木郁乃郁证关键病机，柴胡善疏肝通木，结合频次分析可知柴胡为治疗抑郁症代表药之一。现代药理学研究表明柴胡皂苷具有抗炎、护肝、利胆、抗抑郁等药理作用。有研究证实柴胡皂苷通过上调突触蛋白水平，可显著改善慢性皮质酮诱导的小鼠的抑郁焦虑状态[11]。王伟斌等[12]通过对古今医案研究发现，柴胡-郁金是治疗抑郁症常用组合，二者配伍常用来治疗郁证证属肝气郁结者。郁金，味辛苦，性温，归肝、心、肺经，功善行气解郁、凉血清心。《雷公炮制药性解》言：“郁金，主下气，破血，开郁……古人用以致郁遏不散者也。”可知郁金也是治疗抑郁症的关键药物。李灵等[13]通过构建郁金活性成分-作用靶点网络药理学对郁金抗抑郁的机制进行研究，发现郁金抗抑郁的靶点主要涉及β-谷甾醇、5-羟色胺受体、多巴胺受体等关键靶点。酸枣仁，味酸、甘，性平，归肝、胆、心经，功善养心补肝、宁心安神。《长沙药解》言：“酸枣仁宁心胆而除烦，敛神魂而就寐。”现代药理学研究发现酸枣仁主要含黄酮、三萜皂苷，具有镇静、抗惊厥、改善睡眠等药理作用。睡眠障碍是抑郁症患者常见伴随症状，相关调查显示，约83%抑郁患者合并失眠，目前改善失眠已是抑郁症关键治疗标靶[14-15]。白芍味苦、酸，微寒，归肝、脾经，功善养血敛阴、柔肝止痛、平抑肝阳。《雷公炮制药性解》言：“白芍酸走肝，故能泻水中之火，因怒受伤之证，得之皆愈。”可知肝怒之证皆可使用白芍平肝抑阳。柴胡-白芍药对出自《太平惠民和剂局方》，二者配伍相使为用，使肝体阴得养，肝阳得抑，敛阴和阳，一散一收共凑疏肝解郁、平抑肝阳之功[16]。药理学研究表明芍药总苷是白芍主要成分，具有扩血管、镇静、镇痛、护肝等作用。通过不同浓度白芍苷对小鼠抑郁症模型干预证实白芍苷具有抗抑郁作用，其机制可能是其上调5-羟色胺受体、多巴胺受体等含量有关[17]。
3.2 药物归经分析 通过归经频次结果可知，肝经、心经是治疗抑郁症中药重要归经，其次是脾经。《素问·刺法论》曰：“木欲升而天柱窒抑之，木欲发郁亦须待时，当刺足厥阴之井。”认为肝木升发抑郁之时，可以针刺足厥阴肝经之井穴疏肝解郁。《景岳全书》中记载：“凡五气之郁，则诸病皆有，此因病而郁也；
若情志之郁，则总由乎心，此因郁而病也。”认为情志的抑郁皆由心主导，且抑郁之后又可导致诸多疾病。肝主疏泄，调畅全身气机致使肝失条达，气机不畅，而成肝气郁结；
忧思疑虑则伤脾，致使脾失健运，聚湿成痰，而成痰气郁结；
情志过极伤于心，致心失所养，神失所藏，心神失常；
心之气血不足，加之脾失健运，气血生化不足，而致心脾两虚；
由此可知，肝、心、脾三脏是抑郁症发病主要病位，肝气不疏、心脾气血两虚是其主要病机。叶天士(叶桂)《临证指南医案·郁》记载大量郁病医案，观其治疗大多为疏肝解郁、健脾和胃、养血清心之法。
3.3 组方规律分析 通过组方规律分析可知，专利中最常见的药对有白芍-柴胡，郁金-白芍，当归-柴胡，郁金-柴胡、酸枣仁-合欢皮、柴胡-合欢皮等。其用药多为理气药、安神药，体现治疗抑郁症以疏肝理气、解郁安神为主。基于关联规则进一步分析得到的核心药物有“当归，白芍->柴胡”“甘草，白芍->柴胡”“半夏->柴胡”等。柴胡、白芍、甘草即四逆散去枳实，四逆散出自《伤寒论》，具有透邪解郁、疏肝理脾、和解表里等功效，目前治疗抑郁症证属肝气不舒者大多以此方加减。通过对四逆散各味药物成分分析表明柴胡皂苷、芍药苷、甘草酸、辛弗林均通过其各自药理作用发挥抗抑郁作用[18-20]。韩永祥和汪红兵[21]通过研究证实四逆散在临床上也有显著抗抑郁作用。
3.4 核心药物组合及新处方分析 研究结果显示，常用核心药物组合有“党参-琥珀-朱砂”“熟地黄-山茱萸-女贞子”“栀子-青皮-缬草”“大枣-甘草-浮小麦”“黄芪-夜交藤-石菖蒲”等；
得到10首新处方，其中有“党参-琥珀-朱砂-龙眼肉-益母草”“熟地黄-山茱萸-女贞子-牡蛎-桃仁”“栀子-青皮-缬草-肉桂”“大枣-甘草-浮小麦-菟丝子-肉苁蓉”等。从核心药物组合可知，在常用佛手、香附、薄荷等理气解郁中药外，加入了熟地黄、山茱萸、女贞子滋肾阴，菟丝子、肉苁蓉等补肾阳之品，琥珀、朱砂、龙骨、牡蛎等重镇安神药，可见滋阴补肾、重镇安神也可以是抑郁症的治疗方法。“大枣-甘草-浮小麦”即甘麦大枣汤，甘麦大枣汤出自《金匮要略》，主治“妇人脏躁，喜悲伤欲哭，象如神灵所作，数欠伸”。药理学研究表明，甘麦大枣汤通过提高体内多巴胺5-羟色胺、去甲肾上腺素水平及活性可以显著改善多种抑郁模型大鼠行为学特征。临床上治疗抑郁症常用逍遥散、四逆散等配伍甘麦大枣汤，效果亦显著[22]。
本文借助中医传承辅助平台对国家专利数据库中治疗抑郁症中药复方进行数据挖掘及数据分析，对中药的四气五味、归经、用药规律进行了客观分析，初步总结出理气药、祛湿药是其主要用药，新处方挖掘发现理气解郁、滋阴补肾、重镇安神是其主要治疗方法。但本研究未对抑郁症中药复方所对应证型及具体用药剂量及功效进行统计分析。
综上所述，本次挖掘为临床辨证论治、遣方用药及新药研发提供了一定参考。
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