于晓姗，李小华，冯浩，魏明伟，王文娟，刘东林，杨昌林，姜汉民，张秋芬，胡月梅
1.厦门万泰沧海生物技术有限公司，福建 厦门 361022；
2.江苏省疾病预防控制中心 江苏省公共卫生研究院，江苏 南京 210009；
3.江苏省东台市疾病预防控制中心，江苏 东台 224299
戊型肝炎（简称戊肝）是由戊肝病毒（hepatitis E virus，HEV）引起的主要经消化道传播的急性病毒性肝炎［1-4］。全球每年约有2 000万人感染HEV，其中约330 万人发病，4.4 万人死亡，流行率最高的地区是东亚和南亚［5］。2012年起，我国戊肝发病人数连续10年超过甲型肝炎［6］。戊肝通常表现为无症状感染或急性自限性疾病，但免疫功能低下者如器官移植者［7-9］、基础肝病患者［10-13］、HIV感染者［14-15］、血液透析者［16］和孕妇［17-19］感染HEV 的风险更高。接种戊肝疫苗可刺激机体产生抗HEV 的抗体，从而有效预防戊肝发病，全球首支重组戊肝疫苗（大肠埃希菌）（商品名：益可宁®）已于2011年12月注册上市。本研究对连续3 批商业化戊肝疫苗益可宁®在18 岁以上健康人群的安全性和免疫原性一致性进行评价，以评估其生产工艺的稳定性。
1.1 研究对象 选取2018年江苏省东台市常住居民，符合以下入组标准的纳入本研究。主要入选标准：①受试者接种首针疫苗时年龄在18 ～50 周岁；
②体温≤37.0 ℃；
③HEV 抗体（HEV-Ab）阴性；
④经询问病史及相关体检，研究者判定符合本疫苗免疫接种要求者；
⑤经受试者本人知情、同意，签署《知情同意书》，并能遵守研究方案的要求完成全部访视。主要排除标准：①属于试验疫苗说明书禁忌范围的人群：对疫苗任何成分过敏者；
有接种其他疫苗过敏史者；
患血小板减少症或其他凝血障碍者；
对卡那霉素或其他氨基糖甙类药物有过敏史者；
患急性疾病、严重慢性疾病、慢性疾病的急性发作期和发热者；
未控制的癫痫及患其他进行性神经系统疾病者；
②女性处于妊娠或哺乳期，或未来7 个月内计划怀孕者；
③正在参加其他临床研究者。本研究经江苏省疾病预防控制中心伦理委员会批准（JSJK2017-A016-02）。
1.2 疫苗 益可宁®为厦门万泰沧海生物技术有限公司产品，批号：20170101、20170502、20180101，每支0.5 mL，每次人用剂量0.5 mL，含纯化重组HEV抗原30 μg。
1.3 试验分组及疫苗接种 本研究为2018年10月— 2019年6月在江苏省东台市开展的一项单中心、随机、双盲临床试验。将符合入组条件的360 名受试者按照1∶1∶1 随机分为年龄、性别分布相对均衡的3 组，每组120 人，分别接种3 个批次的益可宁®，每位受试者按照0、1、6月免疫程序，分别经上臂外侧三角肌接种3针同批次的益可宁®。
1.4 安全性检测 受试者在每针次疫苗接种后应于接种现场观察即时反应30 min，并记录受试者30 min内的局部和全身不良反应情况。每针次疫苗接种后28 d 内，采用主动报告与定期随访相结合的方法观察疫苗接种后不良反应／事件情况。不良反应包括：①局部不良反应：常见的接种部位疼痛、硬结、红、肿、疹、瘙痒等；
②全身不良反应：常见的发热、变态反应、头痛、疲劳、乏力、恶心、呕吐、腹泻、肌肉痛、咳嗽等；
不良反应分级依据国家药品监督管理局发布的《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》（国食药监注［2005］493号）进行判定。严重不良事件指出现死亡、危及生命、永久或严重的残疾或功能丧失、受试者需住院治疗或延长住院时间，以及先天性异常或出生缺陷等不良医学事件。
1.5 免疫原性检测 分别于免疫前（0 d）、全程免疫1 个月后（7月）采集受试者外周静脉血，当天分离血清，-20 ℃保存，待试验结束后采用戊型肝炎病毒IgG 抗体检测试剂盒（酶联免疫法）（北京万泰生物药业股份有限公司生产）和经WHO 标准品标定的戊肝IgG抗体参考品定量检测血清中HEV-IgG 抗体水平，评价不同批次疫苗免疫原性的一致性。
1.6 统计学分析 安全性分析基于安全性数据集（Safety Set，SS），指所有至少接受过1次疫苗接种且至少有1 次安全性评价信息的受试者集合。采用不良事件发生率描述各组的不良事件发生情况，组间比较采用CMH 卡方检验，当3 个批次组间比较差异存在统计学意义时再进行两两比较。
免疫原性分析基于免疫原性符合方案集（Per Protocol Set-Immunogenicity，PPS-I），指所有全程疫苗接种、无重大方案背离、有免疫前（0 d）、全程免疫1个月后（7月）抗体检测结果且免疫前相应抗体类别阴性的受试者的集合。计算各批次组阳转率和抗体几何平均浓度（geometric mean concentration，GMC）的95%置信区间，并对各组间进行等效检验，当两批次间抗体阳转率率比的95%置信区间完全落在（0.8，1.25）的等效界值范围内，且两批次间GMC 比值的90%置信区间完全落在（0.5，2）的等效界值范围内时，认为两批次等效性成立。
采用SAS 9.4进行数据分析，所有P值均为双侧检验，α=0.05，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 人口学特征及基线资料 本次研究签署知情同意书501 人，体检合格361 人，随机分组361 人，接种疫苗360 人（A、B、C 3 组各120 人），受试者入选及接种完成情况见图1。其中免疫前戊肝抗体阳性者是由于入组时采用戊肝病毒抗体检测试剂盒（胶体金法）进行初筛导致的假阴性。3组的人口学特征及基线戊肝抗体阳性受试者GMC 见表1，3 组性别、年龄相对均衡。
表1 3组的人口学特征及基线戊肝抗体阳性受试者GMCTab.1 Demographic characteristics and GMC of baseline hepatitis E antibody positive subjects in three groups
图1 受试者入选及接种完成情况Fig.1 Status of enrollment and vaccination of subjects
2.2 安全性 不同批次益可宁®接种后发生的不良反应和严重不良事件，组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。A、B、C 3 组受试者接种后总体不良反应发生率分别为51.67%（62／120）、46.67%（56／120）和49.17%（59／120）；
局部不良反应发生率分别为24.17%（29／120）、23.33%（28／120）和25.83%（31／120）；
全身不良反应发生率分别为38.33%（46／120）、30.83%（37／120）和38.33%（46／120）。整个观察期内共发生严重不良事件4例，发生率为1.11%（4／360），经研究者判断，所有严重不良事件均与疫苗无关。见表2。
表2 不同批次益可宁®接种后不良反应／事件发生情况［人数（%）］Tab.2 Incidence of adverse reactions or events after vaccination with different batches of Hecolin®［case（%）］
2.3 免疫原性 基于PPS-I，3组受试者全程免疫后1个月，HEV-IgG 抗体阳转率均为100%，GMC 分别为18.211、21.784 和18.558 U／mL，见表3。每两组进行等效性分析，A 组等效于B 组，阳转率率比为1.01（95%CI：0.98，1.03），GMC 比值为1.20（90%CI：0.97，1.48）；
A 组等效于C 组，阳转率率比为1.01（95%CI：0.98，1.03），GMC 比值为1.02（90%CI：0.83，1.25）；
B 组等效于C 组，阳转率率比为1.01（95%CI：0.98，1.03），GMC 比值为0.85（90%CI：0.69，1.05）。见表4和表5。
表3 不同批次益可宁®全程免疫1 个月后HEV-IgG 抗体阳转率及GMC（PPS-I）Tab.3 HEV-IgG seroconversion rates and GMCs 1 month after complete immunization with different batches of Hecolin®（PPS-I）
表4 不同批次益可宁®全程免疫1 个月后HEV-IgG 抗体阳转率组间等效性比较（PPS-I）Tab.4 Equivalence comparison of HEV-IgG seroconversion rate between different groups 1 month after complete immunization with different batches of Hecolin®（PPS-I）
表5 不同批次益可宁®全程免疫1 个月后HEV-IgG 抗体浓度组间等效性比较（PPS-I）Tab.5 Equivalence comparison of HEV-IgG GMC between different groups 1 month after complete immunization with different batches of Hecolin®（PPS-I）
益可宁®已上市10 余年，上市后开展的多项临床研究显示［20-23］，其具有良好的安全性及对不同特殊人群接种的免疫原性。本研究中受试者接种益可宁®后的不良反应以1 ～2 级为主，一般1 ～3 d 可自行恢复。主要的局部不良反应为接种部位疼痛、硬结、瘙痒，主要的全身不良反应为发热、疲劳乏力、头痛、肌肉痛，与该疫苗说明书描述一致，未出现新的严重不良反应。3 组受试者HEV-IgG 抗体阳转率、GMC两两组间比较均满足等效性标准。受试人群接种后产生的抗体水平与上市前大规模Ⅲ期临床试验结果一致［24］。
世界卫生组织（World Health Organization，WHO）于2018年发布了WHO 生物制品标准化专家委员会（Expert Committee on Biological Standardization，ECBS）审议通过的《关于重组戊肝疫苗质量、安全性及有效性的审评技术建议》［25］，该建议强调，生产企业应确保戊肝疫苗的质量及批次间一致性。本研究结果表明，不同批次益可宁®的安全性及免疫原性一致性良好，生产工艺稳定。
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