李林妍 高慎强 王雅 马红
1.山东第一医科大学（山东省医学科学院）研究生部，山东 济南 250117；
2.泰安市中心医院麻醉科，山东 泰安 271000
支气管镜检查是诊疗呼吸系统疾病的重要手 段，但其操作过程引起的强烈刺激使患者难以耐受［1］。适当的镇静与镇痛能减轻患者的不适感，减少并发症的发生，提高检查质量，改善整体预后［2］。丙泊酚作为传统的镇静药物应用于支气管镜检查时，易出现呼吸抑制、低血压等不良反应［3］。瑞马唑仑是一种新型超短效的苯二氮卓类药物，已成功应用于胃肠镜检查及全身麻醉的诱导与维持［4-5］，但在纤维支气管镜诊疗中的应用研究较少。本研究为一项单中心、前瞻性、随机对照临床试验，旨在探讨瑞马唑仑单独或联合右美托咪定用于纤维支气管镜诊疗时的临床效果，并与丙泊酚进行对比，为临床合理用药提供参考。
1.1 一般资料
选取2021年1月至2021年8月，在泰安市中心医院门诊支气管镜室行纤维支气管镜检查的患者90例。纳入标准：年龄18～70岁；
ASA分级Ⅰ～Ⅱ级。排除标准：低氧血症（静息状态下SPO2＜90%）；
哮喘、慢性阻塞性肺疾病；
心动过缓［心率（heart rate，HR）＜60次/分］；
低血压［平均动脉压（mean artery pressure，MAP）＜60 mmHg（1mmHg=0.133 kPa）］；
睡眠呼吸暂停综合征；
NYHA心功能分级≥3级；
患有神经、精神疾病；
长期滥用药物；
妊娠状态；
对试验相关药物不耐受或者过敏。术前1天由1名课题组成员访视患者，根据纳入和排除标准确定患者能否进入试验。次日，被纳入试验的患者进入等待区后，根据SPSS生成的存储在密封信封中的随机数字表，由1位非课题组人员将患者随机分配为C组（丙泊酚组）、R组（瑞马唑仑组）和RD组（瑞马唑仑+右美托咪定组），患者对分组情况不知情，内镜医师及研究者知晓分组情况。本研究通过我院伦理委员会审批并在中国临床试验注册中心注册，注册号为：ChiCTR2000041435。所有患者均签署知情同意书。
1.2 麻醉方法
所有患者均禁食8 h，禁饮4 h。在等待区均接受2%利多卡因5 mL雾化吸入，开放静脉通道，面罩吸氧4 L/min。3组患者术前5 min均静脉推注0.15µg/kg舒芬太尼注射液［6］。C组：丙泊酚2 mg/kg进行麻醉诱导，以4～6 mg/（kg·h）麻醉维持；
R组：甲苯磺酸瑞马唑仑（生产批号：200211AK，江苏恒瑞医药股份有限公司）以6 mg/（kg·h）的输注速率进行麻醉诱导，至意识消失，以0.6～2 mg/（kg·h）进行麻醉维持；
RD组：右美托咪定术前15 min以0.5µg/kg泵注10 min，然后以0.5µg/（kg·h）泵注至手术结束，瑞马唑仑输注方式同R组。在意识消失后置入鼻咽通气道，连接麻醉机螺纹管吸氧4 L/min。纤维支气管镜到达声门和到达隆突时给予2%利多卡因2 mL。当患者出现呛咳、体动时，C组给予丙泊酚0.5 mg/kg静推，其余两组给予瑞马唑仑0.1 mg/kg静推，并同时调整丙泊酚和瑞马唑仑的输注速率。支气管镜操作结束时停止输注试验药物，患者转至复苏室。术中特殊处理：低氧血症（SPO2＜90%），加大氧流量至10 L/min，同时降低药物输注速率，挤压麻醉机呼吸囊模拟人工通气，如持续30 s未改善，则终止操作，面罩加压通气直至SPO2＞96%。
1.3 观察指标
主要结局指标：围术期低氧血症（SPO2＜90%）的发生率。
次要结局指标：甲苯磺酸瑞马唑仑用于支气管镜检查时的诱导用量和维持用量；
T0（患者入室后）、T1（纤维支气管镜通过声门时）、T2（T1后3 min）、T3（T1后5 min）、T4（手术结束时）、T5（患者可唤醒时）、T6（患者离开苏醒室前）时的MAP、HR、SPO2以及T1、T2、T5时改良警觉/镇静（modified observer’s assessment of alert/sedation，MOAA/S）评分；
需要面罩加压通气的次数；
T1、T2时，呛咳评分［7］，1分：没有呛咳，2分：轻度呛咳，3分：中度呛咳，4分：重度呛咳。T1、T2时，体动评分［8］，1分：没有体动，2分：轻度体动，3分：中度体动，4分：重度体动。意识消失时间（从开始使用药物至呼之不应），意识清醒时间（指从最后一次给药至能唤醒时间），离开复苏室的时间（从意识清醒到离开复苏室的时间）；
术中不良反应：心动过缓（心率降低大于基础值20%）、心动过速（心率增加大于基础值20%）、低血压（血压降低大于基础值20%）、高血压（血压升高大于基础值20%）（血压、心率基础值均为患者入室后的第一次测量值）、恶心呕吐的发生率。
1.4 统计学分析
采用SPSS 25.0统计学软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料以±s表示，3组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用独立样本t检验；
计数资料以例（%）表示，组间比较采用卡方检验、校正卡方检验或Fisher确切概率法。检验水准α=0.05。
2.1 一般资料比较
3组患者性别比、年龄、BMI、手术时长、ASA分级比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。
表1 3组患者一般情况比较［n，±s］
表1 3组患者一般情况比较［n，±s］
注：C组：采用丙泊酚麻醉；
R组：采用甲苯磺酸瑞马唑仑麻醉；
RD组：采用甲苯磺酸瑞马唑仑复合右美托咪定麻醉；
BMI为体质量指数
组别C组（n=30）R组（n=30）RD组（n=30）χ2/F P性别（男/女）22/8 17/13 25/5 5.300 0.071年龄（岁）58.9±10.8 59.9±7.3 56.6±8.5 1.061 0.351 BMI（kg/m2）23.7±3.9 23.5±2.8 22.4±3.5 1.162 0.318手术时间（min）15.9±6.9 14.2±4.4 14.6±3.2 0.974 0.382 ASA（Ⅰ/Ⅱ）2/28 1/29 1/29 0.690 1.000
2.2 3组患者低氧血症、模拟人工通气、面罩加压通气发生情况的比较
与C组相比，R组（OR=0.229，95%CI：0.069～0.758，P=0.012）以及RD组（OR=0.176，95%CI：0.049～0.628，P=0.005）低氧血症发生率差异有统计学意义。见表2。
2.3 3组患者不良反应发生情况的比较
与C组相比，R组（OR=0.211，95%CI：0.070～0.631，P=0.004）以及RD组（OR=0.073，95%CI：0.021～0.255，P＜0.001）低血压发生率差异有统计学意义；
与C组相比，RD组心动过速发生率差异有统计学意义（OR=0.080，95%CI：0.009～0.685，P=0.006）。见表2。
表2 3组患者低氧血症、模拟人工通气、面罩加压通气、不良反应发生情况的比较［n（%）］
2.4 3组患者瑞马唑仑用量及意识消失、意识清醒、离开复苏室时间的比较
R组与RD组瑞马唑仑诱导用量及维持用量差异均有统计学意义（差值0.02，95%CI：0.01～0.03；
差值0.38，95%CI：0.17～0.0.59）。与C组相比，R组与RD组患者意识消失、意识清醒时间均延长（P＜0.05），RD组离开复苏室时间延长（P＜0.05），R组离开复苏室时间差异无统计学意义（P＞0.05）；
与R组相比，RD组患者意识消失时间缩短、意识清醒时间延长，离开复苏室时间延长，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。
表3 3组患者瑞马唑仑用量及意识消失、意识清醒、离开复苏室时间比较（±s）
表3 3组患者瑞马唑仑用量及意识消失、意识清醒、离开复苏室时间比较（±s）
注：C组：采用丙泊酚麻醉；
R组：采用甲苯磺酸瑞马唑仑麻醉；
RD组：采用甲苯磺酸瑞马唑仑复合右美托咪定麻醉；
与C组相比，#P＜0.05；
与R组相比，*P＜0.05
组别C组（n=30）R组（n=30）RD组（n=30）F/t P瑞马唑仑诱导用量（mg/kg）0.19±0.02 0.17±0.02*3.322 0.002瑞马唑仑维持用量［mg/（kg·h）］2.42±0.47 2.05±0.32*3.631 0.001意识消失时间（s）64.3±17.1 112.2±12.8#101.6±16.2*#79.189＜0.001意识清醒时间（min）10.5±3.5 13.1±3.1#15.7±4.9*#13.176＜0.001离开复苏室时间（min）19.2±4.7 22.0±4.0 23.4±5.6#5.940 0.004
2.5 3组患者呛咳评分、体动评分、MOAA/S镇静评分的比较
3组患者T1、T2时的呛咳、体动评分及T1、T2、T5时的MOAA/S镇静评分差异有统计学意义（P＞0.05），详见表4。
表4 3组患者呛咳评分、体动评分、MOAA/S镇静评分的比较（分，±s）
表4 3组患者呛咳评分、体动评分、MOAA/S镇静评分的比较（分，±s）
注：C组：采用丙泊酚麻醉；
R组：采用甲苯磺酸瑞马唑仑麻醉；
RD组：采用甲苯磺酸瑞马唑仑复合右美托咪定麻醉
组别C组R组RD组F P呛咳评分T1 1.97±0.56 2.03±0.61 1.97±0.57 0.134 0.875 T2 1.37±0.56 1.33±0.55 1.23±0.43 0.546 0.581体动评分T1 1.83±0.59 1.87±0.68 1.73±0.64 0.354 0.703 T2 1.23±0.43 1.07±0.25 1.06±0.24 2.656 0.076 MOAA/S镇静评分T1 0.83±0.59 0.86±0.68 0.73±0.64 0.354 0.703 T2 0.13±0.35 0.10±0.31 0.10±0.25 0.361 0.698 T5 3.83±0.38 3.63±0.49 3.67±0.48 1.684 0.192
2.6 3组患者不同时间点MAP、HR、SPO2比较
与C组相比，R组与RD组在T1、T3、T4时间点MAP升高；
与C组相比，RD组HR在T2、T3时间点降低；
与R组相比，RD组HR在T1、T3、T4、T5时间点降低，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。在T1、T2、T3时间点，R组、RD组SPO2高于C组，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表5。
表5 3组患者不同时间点MAP、HR、SPO2比较
2011年美国胸科医师学会介入/胸部诊断专家共识提出，在没有禁忌证的情况下，所有进行纤维支气管镜检查的医生要考虑使用局部麻醉、镇痛和镇静药物［9］。研究证实，丙泊酚用于纤维支气管镜检查，能够提高患者的耐受力和舒适度，减少恐惧、焦虑，改善整体临床预后［2］。在本试验中观察到，瑞马唑仑或者其复合右美托咪定用于纤维支气管镜检查时，在纤维支气管镜通过声门、通过声门后3 min及意识清醒时的MOAA/S镇静评分、呛咳评分、体动评分与丙泊酚组差异无统计学意义，说明瑞马唑仑与丙泊酚一样能够有效的用于纤维支气管镜检查。
在进行纤维支气管镜检查时，低氧血症威胁患者安全。其后续的治疗措施会中断操作，进而影响检查的顺利进行。研究证实，丙泊酚用于纤维支气管镜检查时低氧血症的发生率为30%～50%［10］。在试验中观察到，瑞马唑仑单独或复合右美托咪定用于纤维支气管镜检查的麻醉时，低氧血症的发生率、需要模拟人工通气和面罩加压通气的次数都低于丙泊酚组，表明瑞马唑仑对呼吸系统的抑制较丙泊酚轻微。
丙泊酚对循环系统影响较大，用于纤维支气管镜检查时低血压发生率较高［11］，这限制了其应用。研究显示，瑞马唑仑用于无痛内镜诊疗及麻醉诱导与维持时，对循环系统的影响较丙泊酚轻微［5，12］。在本试验中观察到，丙泊酚组MAP在纤维支气管镜通过声门时、通过声门后5 min以及手术结束时均低于R组、RD组，低血压的发生率也高于另外两组。C组与R组在心动过缓、高血压、心动过速的发生率方面，差异无统计学意义。
右美托咪定具有催眠和镇痛双重作用，并且呼吸抑制轻微，小剂量右美托咪定联合丙泊酚和芬太尼用于纤维支气管镜检查时的监护麻醉，可以提供更稳定的镇静，减少操作时的中断次数［13］。本试验中发现，右美托咪定能够显著减少瑞马唑仑的诱导用量和维持用量，虽然R组和RD组意识消失及意识清醒时间均高于C组，但是右美托咪定明显缩短了瑞马唑仑起效时间。以上数据表明，右美托咪定与瑞马唑仑具有良好的协同作用。
本研究与其他相关研究存在不同，本研究主要观察指标为术中低氧血症发生率，R组低氧血症发生率为16.7%，RD组低氧血症发生率为13.3%，而Jia等［14］将瑞马唑仑用于纤维支气管镜检查时，50例患者中仅1例出现了SPO2的下降，在经过托下颌处理后迅速恢复，考虑原因可能有以下几个方面：（1）为减少术中体动与呛咳，本研究中所有患者均在术前5 min静脉推注0.15µg/kg舒芬太尼，高于Jia等［14］研究中0.1µg/kg的舒芬太尼用量，可能对低氧血症的发生率有一定影响；
（2）不同医疗机构内镜医师操作熟练程度不同，对具体镇静深度要求亦有所不同，为保证顺利完成纤维支气管镜检查，本研究R组中瑞马唑仑的维持用量［（2.42±0.47）mg/（kg·h）］与RD组中瑞马唑仑的维持用量［（2.05±0.32）mg/（kg·h）］，高于Jia等［14］的研究中瑞马唑仑的维持剂量［1 mg/（kg·h）］，也高于Doi和Hirata［4］等用于全身麻醉患者的维持剂量［1～2 mg/（kg·h）］，因此不排除较高的瑞马唑仑维持剂量对低氧血症的影响。
综上所述，瑞马唑仑用于纤维支气管镜检查安全、有效，对呼吸、循环系统影响较丙泊酚轻微，不良反应发生率低，意识消失及意识清醒时间略长于丙泊酚。右美托咪定与瑞马唑仑具有良好的协同作用，能够减少其诱导用量和维持用量，缩短意识消失时间。值得注意的是，右美托咪定会延长患者清醒时间及离开复苏室时间。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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