孙士红,陈凤清,高浩溟,王亚玲,姜春旭,王佐成
(1.白城医学高等专科学校 基础医学院,吉林 白城 137000;2.白城师范学院理论计算中心,吉林白城 137000;3.解放军第三二一医院 眼科,吉林 白城 137000;4.白城医学高等专科学校信息化学院,吉林白城 137000)
脯氨酸(Proline,Pro)是构成蛋白质的主要成分,按构型分为S-Pro和R-Pro,按旋光作用分为L-Pro(左旋体)和D-Pro(右旋体)。在生命体内L-Pro具有活性,可合成胶原蛋白,促进软骨修复,可以起到治疗骨关节炎、减轻持续性软组织疼痛和慢性背痛等作用[1]。
铜(Cu)是人体健康不可缺少的微量营养素,氨基酸铜配合物具有抑制细菌生长、增强造血功能、清除超氧自由基(O2-)的功效,可作为防治癌症、辐射病、免疫性疾病和心血管疾病等的药物[2]。生命体内的铜是二价态,Cu2+氨基酸配合物的形成可促进铜输送到血清蛋白中[3]。Cu2+氨基酸配合物已部分用于临床,为生命体同补氨基酸和金属元素以及用于癌症等疾病的治疗[4]。
Pro的手性使其金属配合物也具有手性,手性分子的不同对映异构体在代谢过程、活性及毒性等方面多数存在差异,往往是一个有效,而另一个有负作用[5-6]。药物分子的优构体是否会转化成劣构体以及转化的速率,会严重影响到优构体的疗效及人们的健康。L-脯氨酸二价铜手性反转的研究,对安全利用脯氨酸铜为生命体补充脯氨酸和二价铜离子具有重要意义。
对脯氨酸钙手性反转的理论研究已经开展,文献[7-8]的研究表明,气相脯氨酸钙难以消旋,水分子簇对其消旋反应有催化作用,水溶剂环境下脯氨酸钙只能很少量地消旋。已有研究[9]表明水分子(簇)对α-丙氨酸金属配合物的旋光异构有较好的催化作用。生命体无处不存在水环境,结合铜的重要作用及以往的相关研究[7-9]经验,本工作对水液相下Pro·Cu2+配合物的手性反转反应进行了理论研究。
计算表明,水液相下两性、中性具有分子内单氢键(羧基是反式结构)和中性没有分子内单氢键(羧基是顺式结构)的Pro·Cu2+的相对能量分别是0.0、14.9和44.6 kJ·mol-1。两性Pro·Cu2+构象最稳定,其手性对映体见图1。
图1 水液相下Pro·Cu2+手性对映体的几何构型Fig.1 Geometric conformation of Pro·Cu2+chiral enantiomer in water-liquid phase
研究发现,S-Pro·Cu(Ⅱ)的对映异构由H质子(或H负离子)迁移以及二面角异构过程实现。总体分为两种情况:一是氨基H迁移到羰基O后,α-H再以氨基N、羰基O和Cu为桥迁移,命名为a、b和c通道;二是α-H直接向羰基O迁移,命名为d和e通道。以往的研究表明,水簇或单个水分子与金属离子配位对反应能垒的影响很小[18-19];二聚水和三聚水做质子转移媒介时质子转移的能垒相差很小[20-22];只与底物分子氢键作用但没参与反应的水分子(簇)对反应能垒影响较小[23];水分子与金属的配位对非氢迁移过程的能垒影响较小,对氢迁移过程的能垒影响可能较大[7-8]。因此,只对氢迁移过程讨论水分子的配位作用,对非氢迁移过程不考虑水分子与金属配位。水分子与氨基酸金属配合物中金属的作用是动态配位键,金属满配的配合物分布并不占优势[24]。计算表明,Pro·Cu2+的Cu2+与1个H2O配位时的配合物分布最高,因此,本工作只考察1个H2O与Pro·Cu2+的Cu2+配位。下文对S-Pro·Cu2+在a、b、c、d和e通道的对映异构分别进行讨论。
2.1 S-Pro·Cu2+在a、b和c通道的对映异构
2.1.1 a、b和c通道公用的基元反应
S-Pro·Cu2+在a、b和c通道对映异构公用的反应历程见图2(见第 474页),反应过程中各物种的相对吉布斯自由能面见图3(见第 474页)。
图2 S-Pro·Cu2+在a、b和c通道手性反转过程中公用的第1、2和3基元反应Fig.2 The common 1st,2nd and 3rd elementary reactions of S-Pro·Cu2+chiral inversion in channels a,b,c
图3 S-Pro·Cu2+在a和b通道手性反转反应的自由能剖面(前3基元为a、b和c通道公用)Fig.3 The free energy surface of S-Pro·Cu2+chiral inversion in channels a and b(the first three elements are common to channels a,b and c)
第1基元反应,水分子做媒介,氨基的H9向羰基氧O8迁移。计算表明,由于氨基与羰基间的空间较小,此H迁移过程是1个H2O比2个H2O做媒介的能垒小,只讨论1个H2O分子做媒介的情况。
第2基元反应,羧羟基旋转。S-I1a(b,c)经O8—H6俯视顺时针旋转的过渡态S-T2a(b,c),H9从羧基外侧转到内侧,异构成第2中间体S-I2a(b,c)。从S-I1a(b,c)到S-T2a(b,c),二面角H9—O8—C6—O7从0.6°增加到88.8°,C6—C1右视顺时针内旋转15.2°,S-T2a(b,c)产生的内禀能垒是66.2 kJ·mol-1。
第3基元反应,亚氨基H在纸面内翻转。S-I2a(b,c)经过渡态S-T3a(b,c),H10从外侧翻转到内侧,异构成第3中间体S-I3a(b,c)。从S-I2a(b,c)到S-T3a(b,c)过程,二面角H10—N2—C3—C1从-121.1°变为-172.3°,二面角异构所需能量很少,S-T3a(b,c)产生的内禀能垒是8.6 kJ·mol-1。
2.1.2 a通道专属的反应
a通道专属的反应历程见图4,反应过程的吉布斯自由能面见图3。
图4 S-Pro·Cu2+在a通道手性反转的专属反应历程Fig.4 Exclusive reaction course of S-Pro·Cu2+chiral inversion in channel a
第4基元反应,二聚水做H迁移媒介,S-I3a(b,c)的α-H向N迁移。二聚水与S-I3a(b,c)←H2O的H11和N2氢键作用形成的络合物S-I3←H2O·(H2O)2ma(N2—H23和O25—H11的成键临界点电荷密度的拉普拉斯值∇2ρ均为正值),经水分子间氢键断裂、质子迁移和骨架形变协同进行的过渡态T4←H2O·(H2O)2ma,实现了质子从C1向N2的净迁移,异构成中间体I4←H2O·(H2O)2ma。从S-I3←H2O·(H2O)2ma到T4←H2O·(H2O)2ma过程,C1—H11从0.110 2 nm拉伸至0.126 8 nm,BCP电荷密度ρ从0.276 8 a.u.减小到0.186 1 a.u.,∇2ρ始终为负值,C1—H11的共价键变弱;O25—H26从0.098 1 nm拉伸至0.168 3 nm,BCP电荷密度ρ从0.337 5 a.u.减小到0.047 1 a.u.,∇2ρ从负值变为正值,O25—H26共价键断裂变为氢键;O22—H23从0.098 9 nm拉伸至0.182 8 nm,BCP电荷密度(ρ)从0.327 5 a.u.减小到0.035 0 a.u.,∇2ρ从负值变为正值,O22—H23共价键断裂变为氢键;C1—H11—O25—H26—O22—H23—N2的RCP电荷密度ρ从0.004 4增加到0.007 6 a.u.,∇2ρ为正值,七元环的π键作用显著增强,T4←H2O·(H2O)2ma是环形过渡态。骨架二面角N2—C1—C5—C6从126.8°变为130.3°。这些变化使T4←H2O·(H2O)2ma产生的内禀能垒是100.1 kJ·mol-1。IRC计算表明T4←H2O·(H2O)2ma是后过渡态。势能面计算表明,I4←H2O·(H2O)2ma较S-I3←H2O·(H2O)2ma稳定,原因是I4←H2O的骨架原子共面程度很好,形成了共轭大π键。
第5基元反应,I4a经亚甲基H14—C4—H15在纸面里外反转(左视图是左右翻转)的过渡态T5a,异构成I5a。结构分析表明此基元完成了I4a的对映异构(I5a和I4a镜像对称)。从I4a到T5a,二面角N2—C3—C4—C5从37.7°变为0.0°,T5a产生的内禀能垒是13.4 kJ·mol-1。
第6基元反应,二聚水与I5a←H2O通过氢键和π氢键作用形成的络合物I5←H2O·(H2O)2na,经过渡态T6←H2O·(H2O)2na,实现了质子从N2向C1的净迁移,异构成R-型中间体R-I6←H2O·(H2O)2na,S-Pro·Cu2+在a通道实现手性转变。从I5←H2O·(H2O)2na到T6←H2O·(H2O)2na,N2—H10从0.106 0 nm拉伸至0.104 3 nm,BCP电荷密度ρ从0.297 7 a.u.微增到0.315 3 a.u.,∇2ρ始终为负值,N2—H10的共价键稍有增强;O22—H24从0.098 3 nm拉伸至0.100 1 nm,BCP电荷密度ρ从0.333 5 a.u.减小到0.314 1 a.u.,∇2ρ始终为负值,O22—H24的共价键减弱;O25—H26从0.096 7 nm拉伸至0.136 9 nm,BCP电荷密度从0.352 6 a.u.减小到0.115 0 a.u.,∇2ρ从负变为正,O25—H26共价键断裂变为氢键作用;N2—C10—O22—H24—O25—H26—C1的RCP电荷密度从0.004 1增加到0.007 6 a.u.,∇2ρ始终为正值,七元环的π键作用显著增强,T6←H2O·(H2O)2na是环形过渡态,T6←H2O·(H2O)2na产生的内禀能垒是121.4 kJ·mol-1。T6←H2O·(H2O)2na比T4←H2O·(H2O)2ma产生的内禀能垒高出20%,主要原因之一是I5←H2O·(H2O)2na的O25—H26的红外振动频率(3 926.3 cm-1)大于S-I3←H2O·(H2O)2ma的C1—H11的红外振动频率(3 034.1 cm-1),从S-I3←H2O·(H2O)2ma到T4←H2O·(H2O)2ma过程,C1—H11是共价键变弱(并未断裂),而从I5←H2O·(H2O)2na到T6←H2O·(H2O)2na是O25—H26共价键断裂;二是I5←H2O比S-I3←H2O的骨架共面程度高,形成了相对稳定的大π键,体系I5←H2O·(H2O)2na比S-I3←H2O·(H2O)2ma稳定,而它们面对的过渡态具有相同的能量。
第7基元反应,此基元与第3基元对称。R-I6a经过渡态R-T7a,H11从外侧翻转到内侧,异构成第7中间体R-I7a。从R-I6a到R-T7a过程,二面角H11—N2—C3—C1从-125.12°变为-179.1°,R-T7a产生的内禀能垒是7.8 kJ·mol-1。
第8基元反应,此基元与第2基元对称。R-I7a经O8—H9俯视顺时针旋转的过渡态R-T8a,H9从羧基内侧转到外侧,异构成第8中间体R-I8a。从R-I7a到R-T8a过程,二面角H9—O8—C6—O7从-0.6°变为-88.8°,O8—C6俯视顺时针旋转88.2°,同时C6—C1右视逆时针旋转10.5°,R-T8a产生的内禀能垒是37.3 kJ·mol-1。此基元反应的能垒小于第2基元,原因是此基元反应的H9逆着体系的偶极矩矢量运动,体系的电场力做正功。
第9基元反应,此基元与第1基元对称。R-I8←H2O·H2Oa过渡态R-T9←H2O·H2Oa,实现了H质子从羰基向氨基的净迁移,异构成产物R-Pro·Au(Ⅱ)←H2O·H2Oa。结构分析表明,至此S-Pro·Cu(Ⅱ)←H2O·H2Oa(b,c),在a通道实现了对映异构,亦即S-Pro·Cu(Ⅱ)实现了对映异构。从R-I8←H2O·H2Oa到R-T9←H2O·H2Oa过程,O8—H9键从0.099 6 nm拉伸至0.122 9 nm,关键点的∇2ρ＜0,共价键减弱;O22—H23键从0.099 1 nm拉伸至0.104 5 nm,关键点的∇2ρ＜0,共价键减弱;C1—N2—H23—O22—H9—8O—C1的RCP电荷密度显著增加,且∇2ρ＞0,R-T9←H2O·H2Oa为较稳定的七元环过渡态,R-T9←H2O·H2Oa产生的内禀能垒是8.1 kJ·mol-1。该能垒远小于第1基元的能垒,原因是从S-Pro·Cu(Ⅱ)←H2O·H2Oa(b,c)到S-T1←H2O·H2Oa(b,c),N2—H9共价键被拉伸断裂。
2.1.3 b通道专属的反应
b通道的主要反应过程是,经过第4和第5两个基元反应实现了质子从α-C向羰基氧O7的迁移,经过第7和第8两个基元反应实现了质子在纸面里从羰基氧O7向α-C的迁移,给予详细讨论。b通道专属的反应历程见图5,反应过程的吉布斯自由能面见图3。
图5 S-Pro·Cu2+在b通道手性反转的专属反应历程(键长单位:纳米)Fig.5 Exclusive reaction course of S-Pro·Cu2+chiral inversion in channel b (distances:nm)
第4基元反应,2聚水抽取α-H,形成具有双水合质子的中间体络合物。2聚水与S-I3a(b,c)←H2O的H11和O7氢键作用形成的中间体S-I3←H2O·(H2O)2mb,经过渡态T4←H2O·(H2O)2mb,实现了质子从C1向O22的迁移,异构成中间体I4←H2O·(H2O)2mb。从S-I3←H2O·(H2O)2mb到T4←H2O·(H2O)2mb,C1—H11从0.109 9 nm拉伸至0.127 7 nm,BCP电荷密度从0.278 1 a.u.减小到0.173 4 a.u.,∇2ρ始终为负值,C1—H11的共价键变弱;C1—H11—O22—H24—O25—H27—O7—C6的RCP电荷密度从0.004 7增加到0.003 9 a.u.,∇2ρ为正值,T4←H2O·(H2O)2ma的七元环π键作用较强,过渡态成环形。骨架二面角N2—C1—C5—C6从123.9°变为137.7°,这些变化使T4←H2O·(H2O)2mb产生的内禀能垒是41.4 kJ·mol-1。该能垒小于从S-I3←H2O·(H2O)2ma到T4←H2O·(H2O)2ma的能垒,主要原因是从S-I3←H2O·(H2O)2mb到T4←H2O·(H2O)2mb只是1个共价键变弱,而从S-I3←H2O·(H2O)2ma到T4←H2O·(H2O)2ma是1个共价键变弱、2个共价键断裂。
第5基元反应,I4←H2O·(H2O)2mb经过渡态T5←H2O·(H2O)2mb,实现了双质子从O22向O25和O25向O7的迁移,异构成中间体I5←H2O·(H2O)2mb。从I4←H2O·(H2O)2mb到T5←H2O·(H2O)2mb,O22—H24从0.127 1 nm拉伸断裂,O25—H27从0.099 2 nm变为0.145 2 nm,BCP电荷密度ρ从0.320 5变为0.116 3 a.u.,∇2ρ始终为负值,共价键变弱;C1—H11—O22—H24—O25—H27—O7—C6的RCP电荷密度从0.003 8变为0.003 5 a.u.,∇2ρ始终为正值,七元环π键作用改变较小;二面角N2—C1—C5—C6从123.9°变为137.7°,T5←H2O·(H2O)2mb产生的内禀能垒是136.2 kJ·mol-1。
第6基元,此基元相似于a通道第5基元反应,I5b经甲基H14—C4—H15翻转的过渡态T6b,异构成中间体I6b。此基元完成了I5b的对映异构,T6b产生的内禀能垒是4.8 kJ·mol-1。
第7基元,该基元是第5基元的逆反应。2聚水在纸面里与I6←H2O氢键作用形成的I6←H2O·(H2O)2nb,经过渡态T7←H2O·(H2O)2nb,异构成I7←H2O·(H2O)2nb。从I6←H2O·(H2O)2nb到T7←H2O·(H2O)2nb过程,O7—H11从0.103 0 nm拉伸至0.121 5 nm,BCP电荷密度ρ及∇2ρ的计算表明,此过程是O7—H11共价键减弱,T7←H2O·(H2O)2nb产生的内禀能垒是54.2 kJ·mol-1。
获取的两组神经组织行20 μm横断切片，于明场显微镜将视野定位在切片上的神经组织，切换激光光源，激发波长为532 nm，暴露时间为50 s，累加50次，激光能量为50%，扫描范围为100 cm-1～4 000 cm-1。以同样的方法对实验组股神经皮支和肌支经去细胞神经处理后行20 μm横断切片，于拉曼光谱仪下观察并记录各组神经组织的拉曼光谱。
第8基元,该基元是第4基元的逆反应。I7←H2O·(H2O)2nb经过渡态T8←H2O·(H2O)2nb,异构成R-型中间体R-I8←H2O·(H2O)2nb,至此S-Pro·Cu(Ⅱ)←H2O·H2Oa(b,c)在b通道实现手性转变。从I7←H2O·(H2O)2nb到T8←H2O·(H2O)2nb过程,O25—H26从0.114 4 nm拉伸至0.172 6 nm,O22—H24从0.097 1 nm拉伸至0.138 6 nm,电荷密度ρ及∇2ρ的计算表明,此过程共价键O25—H26和O22—H24均被拉伸断裂。T8←H2O·(H2O)2nb产生的内禀能垒是92.6 kJ·mol-1。
R-I8←H2O·(H2O)2nb脱去2聚水得到的R-I8b同于R-I6a,接下来的异构过程同于R-I6a的异构,最后得到S-Pro·Cu(Ⅱ)的手性对映体,见a通道的7、8、9基元。
从图3(见第 474页)可以看出,S-Pro·Cu(Ⅱ)在a通道实现手性对映体转变的决速步是第6基元反应,能垒是121.4 kJ·mol-1。从前面的讨论可知,该能垒来自于质子从氨基N向α-C迁移的过渡态。该能垒在温和反应能垒83.6 kJ·mol-1和极限反应能垒160.7 kJ·mol-1[25]之间,S-Pro·Cu2+在该通道只能微量地消旋。
从图3还可看出,S-Pro·Cu2+←H2O·H2O在b通道实现手性对映体转变的决速步是第5基元反应,能垒是136.2 kJ·mol-1。该能垒高于温和反应能垒83.6 kJ·mol-1[25]很多,距离极限反应能垒160.7 kJ·mol-1[25]近些,S-Pro·Cu2+在该通道只能痕量地消旋。从前面的讨论可知,该能垒来自于双水合质子中间体I4←H2O·(H2O)2mb的质子向羰基氧迁移的过渡态。
2.1.4 c通道专属的反应
c通道的主要反应过程是,经过第5和第6两个基元反应实现了质子从α-C向Cu18的迁移,经过第9和第10两个基元反应实现了质子在纸面里从Cu18向α-C的迁移,给予详细讨论。c通道专属的反应历程见图6,反应过程的吉布斯自由能面见图7。
图6 S-Pro·Cu2+在c通道手性反转反应的专属历程(键长单位:纳米)Fig.6 Exclusive reaction course of S-Pro·Cu2+chiral inversion in channel c (distances:nm)
图7 S-Pro·Cu2+在c通道手性反转专属反应的自由能剖面Fig.7 The free energy surface of S-Pro·Cu2+chiral inversion exclusive reaction in channel c
第4基元,S-I3a(b,c)经Cu18在羧基内外翻转的过渡态S-T4c,Cu18从羧基内侧翻转到外侧,异构成S-I4c。从S-I3a(b,c)到S-T4c只是键角改变所需能量很少,S-T4c产生的内禀能垒是43.5 kJ·mol-1。
第5基元,二聚水抽取α-H,形成具有双水合质子的中间体络合物。2聚水与S-I4c←H2O的H11和Cu18通过氢键和配位键作用形成的络合物S-I4←H2O·(H2O)2c,经过渡态T5←H2O·(H2O)2c,实现了质子从C1向O22的迁移,异构成中间体I5←H2O·(H2O)2c。从S-I4←H2O·(H2O)2c到T5←H2O·(H2O)2c,C1—H11从0.109 9 nm拉伸至0.127 3 nm,BCP电荷密度ρ从0.278 0 a.u.减小到0.174 9 a.u.,∇2ρ始终为负值,C1—H11的共价键变弱;C1—H11—O22—H24—O25—H27—Cu18的RCP电荷密度(ρ)从0.004 8变为0.003 7 a.u.,∇2ρ为正值,T5←H2O·(H2O)2c的七元环π键作用较强,过渡态成环形;骨架二面角N2—C1—C5—C6从123.8°变为136.6°,这些变化使T5←H2O·(H2O)2c产生的内禀能垒是80.0 kJ·mol-1。IRC计算表明T5←H2O·(H2O)2c是前过渡态。
第6基元,I5←H2O·(H2O)2c经过渡态T6←H2O·(H2O)2c,实现了H负离子H27(NBO电荷的自旋密度计算表明是H负离子迁移)从O25向Cu18的迁移,异构成中间体络合物I6←H2O·(H2O)2c。从I5←H2O·(H2O)2c到T6←H2O·(H2O)2c过程,O22—H24从0.099 0 nm拉伸至0.176 9 nm,BCP电荷密度ρ从0.167 2 a.u.减小到0.035 7 a.u.,∇2ρ从负值变为正值,O22—H24共价键断裂;O25—H27从0.097 5 nm拉伸至0.172 6 nm,BCP电荷密度ρ从0.340 1 a.u.减小到0.049 1 a.u.,∇2ρ从负值变为正值,O25—H27共价键断裂;C1—C6从0.140 8 nm拉伸至0.144 6 nm,BCP电荷密度ρ从0.310 2 a.u.减小到0.296 0 a.u.,∇2ρ始终为负值,C1—C6共价键变弱。这些变化使T6←H2O·(H2O)2c产生的内禀能垒是185.2 kJ·mol-1。IRC计算表明T6←H2O·(H2O)2c是后过渡态。
第7基元,I6←H2Oc经过渡态T7←H2Oc,H11从图示的左侧翻转到右侧,异构成I7←H2Oc。从I6←H2Oc到T7←H2Oc,二面角H11—Cu18—O7—C6从-58.3°变为179.4°,这些变化使T7←H2Oc产生的内禀能垒是3.8 kJ·mol-1。
第8基元,I7←H2Oc经过渡态T8←H2Oc,H14—C4—C15从图示的左侧翻转到右侧,异构成I8←H2Oc。从I7←H2Oc到T8←H2Oc,二面角N2—C3—C4—C5从20.9°变为2.5°,这些变化使T8←H2Oc产生的内禀能垒是7.7 kJ·mol-1。结构分析表明,I8←H2Oc和I6←H2Oc镜像对称。
第9基元,此基元与第6基元镜像对称。2聚水与I8←H2Oc氢键作用形成的中间体反应物I8c←H2O·(H2O)2nc经过渡态T9←H2O·(H2O)2nc,H11迁移到O25,并与2聚水形成双水合质子,异构成I9←H2O·(H2O)2nc。从I8c←H2O·(H2O)2nc到T9←H2O·(H2O)2nc过程,Cu18—H11从0.153 4 nm(ρ:0.118 4,∇2ρ为正)拉伸至0.153 9 nm(ρ:0.116 0,∇2ρ为负),Cu18—H11从离子键变为共价键,相互作用减弱;O25—H26从0.098 1 nm拉伸至0.098 7 nm,电荷密度ρ及∇2ρ的计算表明,O25—H26的共价键减弱,T9←H2O·(H2O)2nc产生的内禀能垒是86.1 kJ·mol-1。
第10基元,I9←H2O·(H2O)2nc经过渡态T10←H2O·(H2O)2nc,H24从O22迁移到C1,异构成R-型中间体R-I10←H2O·(H2O)2nc,S-Pro·Cu2+在c通道实现手性转变。从I9c←H2O·(H2O)2nc到T10←H2O·(H2O)2nc,O22—H24从0.097 2 nm拉伸至0.138 2 nm,O25—H26从0.120 2 nm拉伸至0.171 1 nm。电荷密度ρ及∇2ρ的计算表明,O22—H24共价键由强变弱,O25—H26共价键从较弱到断裂。此过程所需能量不是很高,T10←H2O·(H2O)2nc产生的内禀能垒是85.8 kJ·mol-1。
第10基元,此基元与第4基元镜像对称。R-I10c经Cu18在羧基内外翻转的过渡态R-T11c,Cu18从羧基外侧翻转到内侧,异构成R-I11c。从R-I10c到R-T11c只是键角改变所需能量很少,R-T11c产生的内禀能垒是47.2 kJ·mol-1。
结构分析表明R-I11c同于R-I6a,接下来R-I11c的异构过程同于R-I6a的异构,最后得到S-Pro·Cu(Ⅱ)的手性对映体,见a通道的7、8、9基元。
从图3(见第 474页)和图7(见第 479页)的势能面可以看出,S-Pro·Cu2+在c通道实现手性对映体转变的决速步是第6基元反应,决速步能垒是179.4 kJ·mol-1。该能垒高于极限反应能垒160.7 kJ·mol-1[25],S-Pro·Cu2+在该通道不能消旋。从前面的讨论可知,该能垒来自于质子从双水合质子中间体I5←H2O·(H2O)2c向Cu迁移和C1—C6拉伸协同进行的过渡态。
2.2 S-Pro·Cu2+在d和e通道的对映异构
1个H2O与Cu(Ⅱ)配位,2聚水做H迁移媒介,α-H直接向羰基O迁移,S-Pro·Cu(Ⅱ)在d和e通道的对映异构的反应历程见图8,反应的势能面见图9(见第 482页)。
图8 S-Pro·Cu2+在d和e通道手性反转的反应历程(键长单位:纳米)Fig.8 Exclusive reaction course of S-Pro·Cu2+chiral inversion in channels d and e (distances:nm)
图9 S-Pro·Cu2+在d和e通道手性反转反应的自由能剖面Fig.9 The free energy surface of S-Pro·Cu2+chiral inversion reaction in channels d and e
2.2.1 d和e通道公用的基元反应
第1基元反应,二聚水抽取α-H。2聚水与S-Pro·Cu(Ⅱ)←H2O的C1和H11氢键作用形成的反应物络合物S-Pro·Cu2+←H2O·(H2O)2md(e),经过渡态T1←H2O·(H2O)2md(e),实现了质子(NBO计算表明是质子迁移)从C1向O7的净迁移,异构成中间体络合物I1←H2O·(H2O)2md(e)。从S-Pro·Cu(Ⅱ)←H2O·(H2O)2md(e)到T1←H2O·(H2O)2md(e),C1—H11从0.109 7 nm拉伸至0.129 0 nm,BCP电荷密度(ρ)从0.281 2 a.u.减小到0.173 9 a.u.,∇2ρ始终为负值,共价键C1—H11减弱;O22—H24从0.098 1 nm拉伸至0.166 9 nm,BCP电荷密度(ρ)从0.337 3 a.u.减小到0.048 3 a.u.,∇2ρ负值变为正值,O22—H24的共价键断裂;O25—H27从0.098 0 nm拉伸至0.159 3 nm,BCP电荷密度(ρ)从0.337 8 a.u.减小到0.056 4 a.u.,∇2ρ负值变为正值,C1—H11的共价键断裂;C1—H11—O22—H24—O25—H27—O7—C6的RCP电荷密度(ρ)从0.003 6增加到0.006 5 a.u.,∇2ρ始终为正值,T1←H2O·(H2O)2md(e)的八元环π键作用较强,过渡态成环形。共价键C6—O7从0.123 7 nm拉伸至0.130 5 nm,骨架二面角N2—C1—C5—C6微增2.4°,这些变化使T1←H2O·(H2O)2md(e)产生的内禀能垒是155.2 kJ·mol-1。该能垒远大于b通道的第4基元反应2聚水抽取α-H的能垒41.4 kJ·mol-1,原因之一是此基元S-Pro·Cu2+←H2O·(H2O)2md(e)的C1—H11键比S-I3←H2O·(H2O)2mb的C1—H11键钝化;原因之二是此基元的反应物到过渡态比b通道的第4基元的反应物到过渡态的C1—H11键拉伸幅度大,并且O22—H24和O25—H27均被拉伸断裂。第2基元反应。I1d(e)经亚甲基H12—C3—H13和H14—C4—H15左右翻转的过渡态T2d(e),异构成I2d(e),完成了I1d(e)的对映异构,T2d(e)产生的内禀能垒是13.2 kJ·mol-1。
2.2.2 d通道的专属反应
第3基元。此基元与第1基元镜像对称,I2←H2O·(H2O)2nd经过渡态T3←H2O·(H2O)2nd,异构成产物络合物R-Pro·Cu(Ⅱ)←H2O·(H2O)2nd,S-Pro·Cu(Ⅱ)实现手性对映体反转异构。从I2←H2O·(H2O)2nd到T3←H2O·(H2O)2n过程,O7—H11键长从0.099 5 nm拉伸至0.102 0 nm,O25—H26从0.098 1 nm拉伸至0.100 5 nm,O22—H24从0.097 7 nm拉伸至0.133 2 nm,RCP电荷密度ρ及∇2ρ分析表明,此过程主要是O22—H24共价键有所减弱,T3←H2O·(H2O)2n产生的能垒是55.9 kJ·mol-1。
2.2.3 e通道的专属反应
第3基元反应。I2←H2O·(H2O)2ne经过渡态T3←H2O·(H2O)2ne,异构成R-I3←H2O·(H2O)2ne。从I2←H2O·(H2O)2ne到T3←H2O·(H2O)2ne过程,N2—H9键长0.104 3 nm没变,O22—H24从0.098 2 nm拉伸至0.100 0 nm,O25—H26从0.096 8 nm拉伸至0.136 5 nm(RCP电荷密度(ρ)及∇2ρ分析表明,此过程只是一个共价键拉伸),T3←H2O·(H2O)2ne产生的能垒是81.7 kJ·mol-1。
第4基元反应。R-I3e经C6—C1右视顺时针旋转的过渡态R-T4e,异构成R-I4e。化学键旋转所需能量不多,R-T4e产生的能垒是11.6 kJ·mol-1。
第5基元反应。结构分析表明,R-I4e同于R-I8a,R-I4←H2O·H2Oe同于R-I8←H2O·H2Oa,其经过与R-T9←H2O·H2Oa相同的过渡态R-T5←H2O·H2Oe,异构成R-Pro·Cu(Ⅱ)←H2O·H2Oe(a),不再赘述。
从图9可以看出,S-Pro·Cu2+在d和e通道实现手性对映体转变的决速步是第1基元反应,能垒是155.2 kJ·mol-1。该能垒接近极限反应能垒160.7 kJ·mol-1[25],S-Pro·Cu2+在该通道不能消旋。从前面的讨论可知,该能垒来自于质子从α-C向羰基O迁移的过渡态。
在SMD/MN15/6-311++G(2df,pd)//SMD/M06/6-31+G(d,p)双水平对水液相下S-Pro·Cu2+的对映体异构机制进行研究,得到如下结论:
1)Pro·Cu2+的手性反转可以在氨基H迁移到羰基O后,α-H再以氨基N、羰基O和Cu为桥迁移的a、b和c通道实现;还可以在α-H直接以羰基O为桥迁移的d通道以及羰基O和氨基N联合做H迁移媒介的e通道实现。
2)反应通道a最具优势,决速步能垒是121.4 kJ·mol-1,能垒来自于质子从氨基N向α-C迁移的过渡态;反应通道b为亚优势,决速步能垒是136.2 kJ·mol-1,该能垒来自于双水合质子中间体的H质子向羰基O迁移的过渡态。c、d和e通道均为劣势通道,决速步能垒均在155.0 kJ·mol-1以上,Pro·Cu(Ⅱ)不能在这3个通道实现手性反转。
结果表明:水液相下的Pro·Cu2+只能微量的消旋,其可以安全的用于生命体同补脯氨酸和铜元素。
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