刘亚红 牛少敏 董童 董湘玉
兰州大学第二医院，甘肃 兰州 730000
儿童心肌炎是儿童常见的获得性心脏病，病因多样，以病毒感染最常见[1］。这些病因会直接或通过特异性免疫反应引起心肌细胞损伤[2］，如不及时进行有效干预治疗，可导致心律失常、心力衰竭、扩张型心肌病甚至猝死等严重后果。因此，选择疗效显著的药物是制定合理有效治疗方案的前提。目前该病临床主要以抗病毒、营养心肌以及调整免疫治疗为主[3］。营养心肌则以磷酸肌酸和果糖二磷酸为多，但对于两者的疗效，不同临床中心、不同的研究者结论并不一致[4-7］。因此，本研究旨在对已发表的磷酸肌酸和果糖二磷酸治疗儿童心肌炎疗效的文献进行Meta分析，以期为临床治疗提供循证学证据。
1.1 文献纳入与排除标准
1.1.1 研究类型。英文及中文发表的磷酸肌酸钠和果糖二磷酸治疗儿童心肌炎的随机对照研究，无论单盲与双盲，无性别、年龄、病因、病程等差异，随机分为治疗组和对照组。
1.1.2 研究对象。18岁以下的心肌炎患儿，无年龄及种族限制，无其他相关疾病。儿童心肌炎的诊断标准：依据中华医学会儿科学分会心血管学组修订的小儿心肌炎临床诊断依据：a.心功能不全、心源性休克、心脑综合征；
b.心脏扩大；
c.心电图的改变；
d.肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高；
e.心肌肌钙蛋白阳性。凡具备临床诊断依据2项，可临床诊断为心肌炎[8］。
1.1.3 治疗效果的判断标准[9］及结局指标。显效：临床症状消失，心功能正常，血清心肌酶谱、心肌肌钙蛋白正常，心电图及X线检查正常。有效：症状好转，心衰纠正，心律失常控制，CK-MB、心肌肌钙蛋白T（cTnT）、心肌肌钙蛋白I（cTnI）水平明显下降，但仍高于正常水平。无效：不符合上述有效标准者。结局指标：用总有效率反映，即显效例数和有效例数占病例总数的百分比。
1.1.4 排除标准。非随机对照研究；
两组干预措施除使用磷酸肌酸及果糖二磷酸之外，还有其他不对等的治疗方法；
重复发表的文献；
资料缺失或找不到全文；
文献数据前后矛盾。
1.2 检索策略 检索The Cochrane Library、PubMed、维普、CNKI、WanFang Data从建库至2018年8月有关磷酸肌酸与果糖二磷酸治疗儿童心肌炎的文献资料。中文检索词包括磷酸肌酸，1，6二磷酸果糖，果糖二磷酸，果糖；
心肌炎，英文检索词包括creatine phosphate，1，6 fructose diphosphate，fructose diphosphate sodium，fructose，myocarditis。
1.3 文献筛选和信息提取 按照纳入排除标准，由2名研究者独立进行文献筛选和数据提取，如对筛选结果有异议，讨论解决，仍不能解决找本研究领域的专家讨论决定。提取信息包括题目、作者、发表年份、患者数量、性别、治疗疗程、研究设计类型、疗效。
1.4 文献质量评价 采用Jadad量表对纳入文献的质量进行评价。Jadad评分量表是独立评价临床试验方法学质量的常用工具，评价的参数包括研究是否随机、随机的隐蔽性、是否采用盲法以及对退出和失访是否进行了处理。
1.5 统计学分析 Meta分析采用RevMan5.3软件。对纳入研究进行统计学处理和分析，计算原始数据计算加权后的合并比值比（OR）及其95%可信区间，P<0.05认为差异有统计学意义。I2检验判断异质性大小，当各研究结果间无异质性（I2<50%）时，采用固定效应模型，当各研究间存在异质性（I2≥50%），则采用随机效应模型。
2.1 文献筛选结果 按照预先制定的检索策略和资料收集方法，共查到相关文献168篇，其中维普31篇，万方107篇，CNKI 30篇，PubMed与Cochrane Library均为0篇，通过经逐层筛选后，最终纳入14篇文献[4-7，10-20］。文献检索流程及结果见图1。
图1 文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征及质量评价 纳入的14项研究，均为中文，一共有1485名心肌炎患儿纳入研究，纳入的14项研究均将研究对象分为治疗组及对照组，均描述了两组研究对象的性别、年龄、病程等基线情况具有可比性（表1）。使用Jadad量表分别对纳入文献的质量进行评价：①随机方法。纳入的研究均为同期临床对照试验，其中3篇文献使用随机数字表分组，1篇使用数字抽签法分组，其余的文献仅提及随机分组，具体方法不清楚。②分配隐藏。所有纳入的14篇文献均未采用分配隐藏或分配隐藏不充分。③盲法。纳入的14篇文献均未使用盲法。④减员偏倚。纳入本研究的14篇文献均无失访/退出的报告，未出现减员偏倚。
表1 纳入研究的基本特征（例）
2.3 果糖二磷酸与磷酸肌酸治疗儿童心肌炎总有效率的Meta分析
2.3.1 异质性检验。对纳入的14篇文献进行Meta分析，结果χ2=33.45，P=0.01，I2=49%，纳入文献存在异质性，通过亚组分析进一步分析异质性来源，采用随机效应模型合并效应值。根据性别及治疗疗程进行亚组分析，结果表明性别亚组分析的异质性检验的I2=0，P=0.99，说明研究对象的性别并不是造成异质性的原因，见图2。通过疗程分组的异质性检验I2=59%，P=0.003，两亚组之间的差异有统计学意义，因此可以认为治疗疗程的不一致是此次研究部分异质性的来源。见图3。
图2 性别亚组分析的异质性检验
图3 疗程亚组分析的异质性检验
2.3.2 果糖二磷酸与磷酸肌酸治疗儿童心肌炎总有效率的Meta分析。由于存在异质性，采用随机效应模型对两种药物治疗儿童心肌炎的总有效率进行分析，结果表明两种药物治疗儿童心肌炎总有效率有差异，且差异具有统计学意义[OR=0.33，95%CI：0.20~0.54，P<0.01］。森林图中“◆”符号与无效线不相交，并落在无效线左侧，表明磷酸肌酸组的总有效率高于果糖二磷酸组。见图4。
图4 两种药物治疗儿童心肌炎总有效率的Meta分析
2.3.3 敏感性分析。利用RevMan5.3软件分析研究结局，结果多个研究的OR合并值及其95%CI均不与森林图种的无效线相交，并落在无效线的左侧，提示无论采用M-H法，还是Peto法分析，无论采用固定效应模型，还是随机效应模型分析，磷酸肌酸组的总有效率均高于果糖二磷酸组（见图5、图6）。对图5和图6进行综合分析可知，OR合并值及其95%CI结果差别并不大，提示本研究敏感性不高，但结果稳定性高（表2）。
表2 两种药物治疗儿童心肌炎总有效率合并敏感性分析
图5 两种药物治疗儿童心肌炎总有效率的Meta分析（M-H法，固定）
图6 两种药物治疗儿童心肌炎总有效率的Meta分析（Peto法，固定）
2.4 药品不良反应 本研究纳入的1篇文献描述不良反应主要为嗜睡、胃肠道反应及皮疹，磷酸肌酸组不良反应发生率为6.7%（2/30），果糖组不良反应发生率为26.7%（8/30），差异有统计学意义（P＜0.05）。另有1篇文献提及两组药物均未发现不良反应，其余12篇文献均未涉及不良反应。
2.5 发表偏倚分析 通过RevMan5.3统计软件绘制漏斗图法判断发表性偏倚存在与否，本研究以总有效率的效应量OR值为横坐标，以SE[log（OR）］值为纵坐标绘制漏斗图（图7）。结果表明：所绘制漏斗图略偏左，提示目前的研究资料可能存在发表偏倚。
图7 总有效率合并分析漏斗图
心肌炎是由于各种因素引起的心脏炎症状态，发病率呈逐年上升趋势，部分患儿病情迁延而转化为扩张性心肌病，造成不良预后。果糖二磷酸和磷酸肌酸作为心肌保护剂，常用于治疗儿童心肌炎，但对于两者的治疗效果，不同的临床中心、不同的研究者结论并不一致。本研究对纳入的14篇文献进行Meta分析，结果表明磷酸肌酸的总有效率高于果糖二磷酸。心肌炎的发病是由于病原体侵入后，心肌受到炎症细胞浸润，产生自由基和脂质过氧化物，从而使得心肌细胞膜通透性增加，钙离子内流，心肌细胞坏死[21］。磷酸肌酸通过减轻细胞内钙超载，从而减少心肌损伤[22］。果糖二磷酸是糖酵解后所形成的中间产物，通过激活磷酸果糖激酶等其他酶来调节酶促反应，见效慢[23］。而磷酸肌酸通过“磷酸肌酸能量穿梭”将能量从线粒体传递到细胞质，为缺血缺氧的心肌细胞直接提供ATP和ADP[24，25］。此外，磷酸肌酸能抑制线粒体通透性转换孔开放，从而保护线粒体，减少细胞凋亡[26］，并且改善左室射血分数和心功能，增加冠脉血流量，改善冠脉循环[22］。因此在心肌损伤治疗中，及时补充外源性磷酸肌酸是很有必要的。
本研究结果显示纳入的研究存在异质性，遂通过亚组分析探索异质性来源。文献报道，50岁以下的成年男性心肌炎的发病率高于女性，而小于6岁儿童心肌炎的发病率男女无差别，6~15岁男孩心肌炎的发病率高于女孩[27］，本研究遂以性别行亚组分析，结果表明研究对象的性别并不是造成本研究异质性的原因。遂又对纳入的研究依据治疗疗程进行亚组分析，结果两个亚组的置信区间有重叠，提示此亚组分析的结果可能存在差别且具有统计学意义，疗程短的异质性大，治疗时间大于2周的异质性小，提示疗程是产生异质性的一个因素，需要设计新的临床试验去验证。
药物安全性方面，本研究纳入的文献大多未提及不良反应，仅1篇研究显示磷酸肌酸组不良反应发生率明显低于果糖二磷酸组，差异有统计学意义[6］。查阅其他文献，认为磷酸肌酸不会引起明显的痛感，而果糖二磷酸容易产生局部刺激和疼痛，不适用于婴幼儿[28］。
综上所述，本研究结果提示磷酸肌酸治疗儿童心肌炎的总有效率大于果糖二磷酸，且不良反应较少。本研究在查阅大量文献并严格遵循制定的文献纳入与排除标准的基础上完成，因此选择偏倚比较小。但纳入研究的试验质量不高，14篇文献均未提及采用盲法，易产生实施偏倚和测量偏倚。为了给临床心肌炎用药提供更加科学而严谨的参考，并为临床提供更加科学而强有力的循证医学证据，仍需进一步开展大规模多中心高质量的临床随机对照研究。
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