河北省沧州中西医结合医院
赵 丽 马金荣 李 莉 裴国超 姚硕硕 李跃林 刘焕强△(沧州 061001)
提要 目的：研究分析清热泄浊方对湿热蕴结型痛风性肾病患者治疗前后症状、临床疗效及对炎症因子的影响。方法：收集证属湿热蕴结型的痛风性肾病确诊病例78例，以随机数字表法随机分为观察组与对照组2组，每组39例。对照组予以西医常规治疗，口服非布司他片、碳酸氢钠片等；
观察组在常规西医治疗基础上采用清热泄浊方内服治疗。对治疗前后血尿酸(UA)、尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、24 h尿蛋白定量(24 h-UTP)、尿β2-微球蛋白(Uβ2-MG)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、白介素-1β(IL-1β)水平的变化及临床症状积分作统计学分析。结果：治疗后2组患者UA水平均有下降，但组间差异无显著性(P>0.05)，治疗后2组BUN、Scr、24 h-UTP、Uβ2-MG、CRP、IL-6、IL-1β、中医证候积分均有所下降，观察组下降更为显著，组间差异有显著性(P<0.05)。结论：清热泄浊方联合西医治疗在改善湿热蕴结型痛风性肾病证候及临床转归方面相对于单纯西医治疗更具有优势，且无不良反应。
痛风性肾病，是高尿酸血症最常见并发症，又称高尿酸肾病，是由于人体嘌呤代谢异常引起血尿酸生成过多或排泄减少，体内形成的尿酸盐结晶沉积于肾小管、肾间质，最终导致肾小管上皮细胞变性坏死，肾小管闭塞、萎缩、坏死、肾间质纤维化。临床上患者可出现尿蛋白排泄率增加，夜尿增多，尿渗透压降低等肾小管功能受损的表现，严重者大量尿酸盐结晶沉积于肾小管、肾间质、肾盂等，可导致急性肾功能衰竭。对于痛风性肾病，目前主要的治疗方法，一方面是饮食管理，严格低嘌呤饮食，适量多饮水，另一方面是应用抑制尿酸生成或促进尿酸排泄的药物，通过降低血尿酸来达到改善、延缓肾功能进展的目的，为了提高疗效，我科在常规西医治疗的基础上加用中药清热泄浊方治疗，现将研究结果报道如下。
1.1 临床资料 选取2019年9月至2022年2月在河北省沧州中西医结合医院肾病科收治的湿热蕴结型痛风性肾病患者共78例。用随机数字表法将患者随机分为观察组和对照组2组，每组39例。观察组中男性38例，女性1例；
年龄47～65岁，平均(52.91±3.06)岁。对照组中男性36例，女性3例；
年龄43～61岁，平均(49.97±4.72)岁。2组患者基线资料比较，差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。
1.2 诊断标准
1.2.1 西医诊断标准：参照中华医学会风湿病学分会2011年《原发性痛风诊断与治疗指南》[1]，具有以下2项的患者即可诊断为痛风性肾病：(1)具有原发性高尿酸血症的病史(男性血尿酸(UA)>416 μmol/L，女性UA>357 μmol/L)，除外继发性高尿酸血症。(2)至少具有下列肾损害指标之一者：①持续性尿检异常(红细胞>3/HP、蛋白尿、白细胞>5/HP)；
②出现血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)升高到或肾小球滤过率降低等肾功能受损表现；
③尿酸性肾结石；
④肾活检：在肾小管、间质找到尿酸盐结晶，其肾脏损害可排除其他病因。
1.2.2 中医诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则》[2]《中医内科学》[3]、中华中医药学会肾病分会拟定的《尿酸性肾病的诊断、辨证分型及疗效评定(试行方案)》[4]中关于慢性尿酸性肾病湿热蕴结型的中医诊断标准制定本研究湿热蕴结型诊断标准。主症：四肢沉重，关节红肿热痛，颜面或下肢浮肿；
次症：咽喉肿痛，皮肤疖肿、疮疡，小便涩痛不利或灼热、黄赤，大便秘结或黏滞不爽，舌质红、苔黄腻，脉滑数或濡数。
1.3 纳入标准 (1)符合痛风性肾病西医诊断标准；
(2)中医辨证属湿热蕴结型；
(3)能坚持规律服药，未使用其他中药方剂，维持基础治疗方案3周或以上；
(4)对非布司他及本研究所使用的中药制剂无过敏情况；
(5)向患者及家属充分告知本试验研究的意义及风险，患者及家属同意并签署知情同意书。
1.4 排除标准 (1)继发性痛风性肾病患者；
(2)合并有心衰、糖尿病、肺感染、精神异常等严重系统性基础疾病的患者；
(3)哺乳期及妊娠期女性。
1.5 终止和脱落标准 (1)未按要求服药或自行停药者；
(2)试验过程中由于过敏或不良事件需终止试验者；
(3)试验过程中出现病情加重，可选择终止试验；
(4)试验过程中因不能耐受而中途自行退出者。
1.6 治疗方法
1.6.1 对照组：予以西医常规治疗方法，包括禁饮酒、低嘌呤饮食(减少海鲜及动物内脏、肉类等高嘌呤食物的摄入)、适当多饮水，多运动、避免剧烈运动，常规降尿酸、降脂、降压等治疗，碳酸氢钠口服碱化尿液等。碳酸氢钠片(上海玉瑞生物科技(安阳)药业有限公司，规格：0.5 g，生产批号: 20170518)，每次1.0 g，每日3次。非布司他片(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，规格：40 mg，生产批号：H20130081，H20130082)20 mg，每日1次；
连续治疗21 d。
1.6.2 观察组：在采用西医常规治疗的基础上给予清热泄浊方内服治疗。清热泄浊方组成：黄柏10 g，当归15 g，苍术10 g，威灵仙、茯苓、秦艽各15 g，土茯苓30 g，薏苡仁、虎杖、牛膝、川芎各15 g，竹叶10 g，白术15 g，萆薢30 g，熟大黄、甘草各6 g。为使口服中药汤剂规范化，中药均采用红日药业(康仁堂)有限公司生产的中药全成分配方颗粒，每日早、晚餐前30 min空腹开水冲服。疗程为21 d。
1.7 观察指标
1.7.1 一般情况：包括性别、年龄、血压、病程、用药情况等。
1.7.2 观测指标
1.7.2.1 中医证候积分：参照《中医诊断学》[5]《中药新药临床研究指导原则》[6]《中医病证诊断疗效标准》[7]制定中医症状积分量表，包括胸脘痞闷、渴不欲饮、食少纳呆、头身困重，乏力、关节痠胀、烦躁、口苦、便溏不爽。中医症状积分在治疗的第0周、第3周各记录1次，积分为0分(无症状)、1分(轻度)、2(中度)、3分(重度)；
分值越高代表中医证候情况越严重。
1.7.2.2 实验室检测指标：记录第0周、第3周UA、BUN、Scr、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、白介素-1β(IL-1β)、24 h尿蛋白定量(24 h-UTP)、尿β2-微球蛋白(Uβ2-MG)检测结果。
1.7.3 安全性评价指标：包括谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)。
1.7.4 疗效评定标准：依据中华中医药学会肾病分会拟定的《尿酸性肾病的诊断、辨证分型及疗效评定(试行方案)》[4]，分为临床控制、显效、有效、无效4个等级。(1)临床控制：临床主要症状和体征消失，24 h-UTP及肾功能均恢复正常；
(2)显效：临床症状和体征消失，UA水平降低>20%，24 h-UTP降低≥40%，Scr 正常或降低≥30%；
(3)有效：主要症状减轻，UA降低10%～19%，SCr降低10%～29%，24 h-UTP降低<40%；
(4)无效：主要症状无改善或加重，24 h-UTP及UA无明显改善，SCr降低<10%。观察患者治疗后临床症状和体征的变化情况，计算其治疗后总有效率，总有效率=(临床控制+显效+有效)例数/总病例数×100%。
2.1 2组患者临床疗效情况比较 治疗3周后，观察组总有效率为87.17%(34/39)，对照组为69.23%(27/39)，组间比较，差异有显著性(P<0.05)，清热泄浊方治疗湿热瘀阻型痛风性肾病的疗效优于单纯使用非布司他。详见表1。
表1 2组患者治疗总有效率情况比较 [例(%)]
2.2 2组患者中医证候积分情况比较 治疗前2组患者的中医证候积分比较，差异均无显著性(P>0.05)。治疗后，2组患者的中医证候积分均较治疗前降低(P<0.05)，观察组中医证候积分的降低均明显优于对照组(P<0.05)。详见表2。
表2 2组患者中医证候积分情况比较 分)
2.3 2组患者治疗前后UA、BUN、Scr、24 h-UTP、Uβ2-MG水平情况 治疗前2组患者UA、BUN、Scr、24 h-UTP、Uβ2-MG水平比较，差异无显著性(P>0.05)。治疗后2组UA、BUN、Scr、24 h-UTP、Uβ2-MG均明显降低(P<0.05)，且观察组BUN、Scr、24 h-UTP、Uβ2-MG明显低于对照组(P<0.05)，UA低于对照组但差异无显著性(P>0.05)。详见表3。
表3 2组患者血清UA、Scr、BUN、24 h-UTP、Uβ2-MG水平比较
2.4 2组患者CRP、IL-6、IL-1β水平情况比较 2组治疗前CRP、IL-6、IL-1β水平比较，差异均无显著性(P>0.05)。治疗后2组患者CRP、IL-6、IL-1β水平均较治疗前明显降低(P<0.05)，且观察组各项指标的降低均优于对照组(P<0.05)。详见表4。
表4 2组患者CRP、IL-6、IL-1β水平比较
2.5 安全性评价情况 2组在治疗过程中，对照组有1例出现轻度ALT、AST升高，予以保肝药物治疗后恢复正常，观察组无肝损伤病例出现。
痛风性肾病是现代医学病名，中医古籍中对痛风性肾病没有明确记载，根据其临床表现多将其纳入“痛风”“痹病”“血浊”等病范畴，现代各医家多认为其最主要病机为“湿浊内蕴”。叶海燕[8]认为大多数痛风性肾病的临床证候属于湿浊内蕴型，湿浊为主，日久化热，湿热内蕴；
或湿浊内阻，血行瘀滞，瘀浊阻络；
湿、浊、瘀、热互结，日久损伤脾肾，导致脏器虚损，脾肾两虚。治疗上除化湿祛浊外，尚需兼顾清热、活血、顾护脾肾。钱玉中等[9]也认为本病与瘀浊有关，或因久食厚味，损伤脾胃，酿湿成浊，湿浊日久，瘀阻血脉，经络凝闭，而发本病，治疗上祛湿化浊、活血化瘀并重。现代医学研究发现血UA可作为一种前炎症因子，导致人体处于微炎症状态，微炎症状态因子L-6和、L-1β具有较强的促炎活性，可诱导多种促炎介质，如五羟色胺、前列腺素、肿瘤坏死因子、血小板活化因子等，通过免疫介导的炎症反应，对肾脏造成损伤。我科室在前人经验基础上，经过大量临床实践，在西医常规治疗基础上，辨证采用清热泄浊方治疗湿热蕴结型痛风性肾病，清热泄浊方以四妙丸为基础方。四妙丸是出自清·张秉成所著的《成方便读》，方中黄柏药性苦寒，即清泄实热、解热毒，又燥湿、除湿毒，动物实验[10]证实，黄柏提取物黄柏酮能延缓组织间质的纤维化程度，降低大鼠的结缔组织生长因子(CTGF)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、转化生长因子β1(TGF-β1)、IL-1β、前列腺素E2(PGE2)及环氧化酶-2(COX-2)水平，减轻微炎症状态；
苍术苦燥辛散，能燥湿健脾、祛风散寒，药理研究[11]证实苍术及其活性成分都有抗炎作用；
牛膝所含总皂苷能够抑制炎症因子的释放，抑制滑膜增生，有一定的抗炎镇痛作用[12]；
薏苡仁、白术、茯苓健脾燥湿，薏苡仁甘淡渗利兼补，健脾利水渗湿，现代研究[13-14]表明薏苡仁还可通过降低血管通透性，干预KK/NF-κB信号通路，降低多种炎症因子水平，起到抗炎作用；
土茯苓清热利湿、散结消肿，它的主要有效成分白藜芦醇可抑制黄嘌呤氧化酶的活性，使嘌呤分解代谢减少，减少血尿酸生成，同时还可以减少炎症因子的生成及炎细胞浸润，具有抗炎、调节免疫作用[15]。虎杖微苦寒，也是一味利水渗湿药，可清热利湿、散瘀止痛。加当归、川芎、熟大黄、萆薢、秦艽、威灵仙，共奏清热祛风除湿、活血化瘀通络止痛之功效，甘草缓急止痛、调和诸药，标本兼治。本研究结果显示观察组总有效率显著高于对照组，相关指标改善均优于对照组。
清热泄浊方可减轻痛风性肾病患者肾小管间质损伤，减轻患者微炎症状态，从而达到改善其肾功能的目的，疗效优于单纯使用非布司他治疗，且安全性较好。
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