敬春艳，张茂，王娜，秦芳
（1.四川省宜宾市第一人民医院，四川 宜宾 644000；
2.重庆医科大学附属第二医院，重庆 40000）
血小板减少症患者、生存时间缩短，骨髓巨核细胞发育成熟障碍及抗血小板自身抗体，常有严重出血倾向［1］，但其常被排除在口服抗凝药物预防房颤（AF）卒中的主要随机对照试验（RCT）临床试验外，针对该类患者的抗凝治疗国内外尚无指南或共识能给出明确指导。在此，总结对1例非瓣膜性房颤（NVAF）并原发性免疫性血小板减少患者抗凝治疗中的药学监护，为提高抗凝治疗安全性和有效性提供参考。现报道如下。
1.1 治疗经过
患者，女，75岁，身高158 cm，体质量54 kg，体质量指数（BMI）21.6 kg/m2。5年前因自行服用中药，出现2次胃出血；
3年前发现原发性免疫性血小板减少症，未治疗；
糖尿病史2个月，服用达格列净5 mg，每日1次，空腹血糖6～7 mmol/L。因“反复胸闷，头晕，心悸”于2021年1月29日入院。
入院体格检查，体温36.4℃，脉搏70次/分，呼吸频率20次/分，血压130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心律不齐，强弱不等。实验室检查，白细胞计数（WBC）6.51×109/L，中性粒细胞百分比（N%）72.1%，红细胞计数（RBC）3.86×1012/L，血红蛋白（Hb）121 g/L，血小板计数（PLT）91×109/L，大便隐血阴性，肌酐70.7μmol/L，内生肌酐清除率74 mL/min，肌钙三联征、电解质、肝功能、凝血功能均无明显异常。心电图提示阵发性AF伴心房扑动，心脏彩超提示左房增大［内径（LA）51 mm］，射血分数（EF）66%。入院诊断为非瓣膜性阵发性AF；
原发性免疫性血小板减少症；
2型糖尿病。
入院后予达比加群酯150 mg、每日2次抗凝，比索洛尔2.5 mg、每日1次控制心室率，阿托伐他汀钙20 mg、每晚1次调脂稳斑，达格列净5 mg、每日1次控制血糖；
临床药师从疾病、用药注意事项、不良反应监测、饮食生活习惯等方面对患者进行入院教育。2月2日行冠脉造影+射频消融术，冠脉造影提示前降支中段可见心肌桥，收缩期狭窄20%～30%，远端血流TIMI 3级；
右冠状动脉中段可见斑块浸润，狭窄30%～40%，远端血流TIMI 3级，余未见明显狭窄，未行支架植入术。2月5日患者诉解黑色大便，急查Hb 116 g/L，RBC 2.12×1012/L，PLT 68×109/L，大便隐血（++），考虑可能存在胃肠道出血，临床医师与临床药师共同商议停用达比加群酯，加用雷贝拉唑钠肠溶片10 mg，每日1次，口服，并密切监测患者变化，警惕大出血。2月7日患者大小便正常，复查Hb 119 g/L，RBC 3.43×1012/L，PLT 79×109/L；
大便隐血（+）。2月10日复查Hb 117 g/L，RBC 3.94×1012/L，PLT 87×109/L，大便隐血阴性。2月11日重启抗凝治疗，临床药师建议调整达比加群酯剂量为110 mg，每日2次，口服。2月14日患者出院，临床药师对患者进行出院教育，告知患者如何识别梗死及出血事件，并制订详细的随访计划。
1.2 风险评估
患者出院时根据2020年ESC房颤诊断和管理指南［2］中NVAF、脑卒中风险评分量表（CHA2DS2-VASc）评分为5分，出血风险评分量表（HSA-BLED）评分为2分，为高栓塞低出血NVAF患者。针对该患者，临床药师多次对其进行抗凝药物用药教育、协助临床医师共同制订个体化的抗凝方案及随访计划、并提醒患者定期随访监测。患者出院后严格按要求服药和随访，出院后3个月随访期间未出现栓塞及出血事件，随访监测指标变化见表1。
表1 随访期间各项监测指标变化情况Tab.1 Changes of various monitoring indicators during the follow-up
2.1 血小板减少症并NVAF患者出血风险增加
血小板减少症通常被定义为PLT＜100×109/L，PLT减少与死亡率升高相关［3］。在急性冠状动脉综合征或癌症患者中，PLT减少与较差的短期和长期预后相关［4-5］，但在口服抗凝药物的AF患者中，相关数据很少。AF患者PLT减少的患病率和决定因素尚不清楚。
PASTORI等［6］根据抗凝患者登记调查（START）进行了一项观察性、多中心、队列研究，目的是调研血小板减少症的患病率和决定性影响因素，并评估PLT减少与死亡率的关系。研究发现，AF患者血小板减少症的患病率为11.4%；
死亡率随着PLT减少的严重程度而升高（PLT正常年死亡率为3.8%，轻度血小板减少年死亡率为4.6%，中度血小板减少年死亡率为9.9%）；
中度至重度血小板减少并AF与大出血发生率呈显著正相关，而轻度血小板减少症与大出血发生率相关性不明显。另一项单中心、观察性、回顾性队列研究探讨了PLT对AF预后的意义［7］，结果表明，PLT异常与AF患者抗凝治疗的临床结果相关，即使是轻微血小板减少症也与更高的出血风险相关。
PLT减少与出血风险的增加密切相关，但PLT减少并不意味着血栓栓塞事件的减少，可见PLT减少并AF患者的抗栓治疗需密切关注其出血风险。患者经评估为高栓塞低出血的NVAF患者，应予抗凝药物治疗以预防卒中及血栓栓塞事件的发生。
2.2 NVAF并PLT减少患者的口服抗凝治疗
达比加群（RE-LY）［8］、阿哌沙班（ARISTOTLE）［9］和艾多沙班（ENGAGE AF-TIMI 48）［10］的大型Ⅲ期RCT试验排除PLT＜100×109/L的患者；
利伐沙班（ROCKET AF）［11］Ⅲ期RCT研究排除PLT＜90×109/L的患者。LAI等［12］的一项回顾性、单中心、队列研究，比较了PLT减少和PLT正常患者使用华法林抗凝治疗的出血和血栓发生率。研究结果显示，与PLT正常患者比较，PLT减少患者使用华法林发生小出血、大出血的概率更高，发生血栓事件的风险相似，出血事件与较高的INR相关。提示对轻度至中度血小板减少患者使用华法林抗凝治疗时控制狭窄的INR目标（2.0～2.5），并加强抗凝监测，可提高安全性。JANION-SADOWSKA等［13］进行了一项前瞻性观察队列研究，以评估血小板减少AF与减少新型口服抗凝药（NOAC）剂量相关出血事件发生率，以持续性轻度血小板减少（PLT 50×109～100×109/L）的白种AF患者842例为研究对象（其中67例伴PLT减少）。结果表明，对大多数伴有轻度血小板减少的AF患者使用低剂量的NOAC可能安全有效。MICHOWITZ等［7］对华法林或NOAC治疗的AF患者分别分组（NOAC组还包括达比加群组、利伐沙班组和阿哌沙班组）。进行了单中心、观察性、回顾性队列研究，结果显示，在低PLT亚组中，NOAC组死亡率显著低于华法林组。
WANG等［14］评估了NOAC与华法林对伴PLT减少（＜100×109/L）AF患者的有效性和安全性，研究分为PLT正常组和PLT减少组。结果，与华法林组相比，NOAC组大出血风险降低，缺血性卒中/全身性栓塞发生率及死亡率均无显著差异。表明与华法林相比，NOAC治疗PLT减少AF可能安全性更好且疗效相同。
2.3 小结
基于这些研究可知，AF并PLT减少患者进行NOAC抗凝治疗安全性较好，应根据具体情况给予患者个体化抗凝治疗。本研究中，患者初始给予达比加群酯抗凝治疗，第7天大便黑色，急查大便隐血（++），考虑可能存在胃肠道出血，停用达比加群酯并密切观察患者病情变化，警惕大出血风险，待大便隐血转阴后，决定是否重启抗凝治疗。临床药师在此过程中利用自己的专业特长，通过积极查阅文献，及时跟进抗凝药物在AF卒中预防中的最新研究进展，认为对NVAF房颤并轻中度PLT减少的患者进行抗凝治疗的安全性较好，根据患者具体情况给予个体化抗凝治疗。最后，临床医师与临床药师商议可使用较低剂量达比加群酯进行抗凝治疗，既可预防房颤栓塞卒中，又可减小出血风险。同时临床药师多次对患者进行抗凝药物用药教育并帮助患者制订详细的随访计划，及时提醒患者定期监测和随访。出院后3个月，患者未出现栓塞事件和出血倾向，抗凝治疗的有效性和安全性良好。
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