血清GFAP、MCP-1联合血氨对重型肝炎并发肝性脑病的诊断价值

伍锡刚 龙志玲 向 丹 张明媚 杨 静

1.雅安市人民医院感染科 (四川 雅安, 625000) 2.雅安市人民医院检验科

重型肝炎是肝炎中最严重的一种,发病率占全部肝炎的0.2%~0.5%。肝性脑病(HE)是肝脏疾病常见的并发症之一,是以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合征,常表现为意识障碍、行为失常或昏迷,严重威胁患者生命安全[1]。重型肝炎并发HE早期无明显临床症状,需通过神经心理测试才能发现,易导致部分患者延误治疗,导致预后不良[2]。神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)是星形胶质细胞的细胞骨架蛋白,与神经系统损伤程度有关[3]。单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)可在机体出现炎症反应时,募集单核巨噬细胞到感染病灶或损伤组织[4]。血氨是检测肝脏疾病并发HE的常用指标,但不是特异性诊断指标,需与其他指标联合使用[5]。为此,本研究拟探讨血清GFAP、MCP-1联合血氨对重型肝炎并发HE的诊断价值。

1.1 研究对象 选取2017年1至2019年5月雅安市人民医院就诊的重型肝炎并发HE患者(并发HE组)58例,其中男39例,女19例,年龄(48.65±4.86)岁,体质量指数(BMI)为(22.36±2.33)kg/m2;
重型肝炎未并发HE患者(未并发HE组)58例,其中男40例,女18例,年龄(47.87±4.77)岁,BMI为(22.53±2.24)kg/m2。两组患者之间性别、年龄及BMI差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经雅安市人民医院伦理委员会审核并批准,患者及其家属均签署知情同意书。

1.2 诊断标准 所有患者均符合《病毒性肝炎诊断标准》中关于重型肝炎的诊断标准[6]。HE患者均符合《中国HE诊治共识意见》中的诊断标准[7]。根据West-Haven分级标准[7],将HE分为0至4级,将重型肝炎并发HE患者分为HE 0~1级(26例)、HE 2级(19例)和HE 3~4级(13例)。

1.3 排除标准 ①其他肝脏疾病、神经系统疾病、糖尿病、恶性肿瘤、血液病及内分泌系统、心脏、肺、肾脏疾病患者;
②进行肝移植手术或近期有其他大型手术者;
③既往服用任何己知影响血清GFAP、MCP-1、血氨水平的药物;
④妊娠或哺乳期妇女;
⑤最近3个月内参与过其他临床试验者;
⑥资料不完整或不真实者;
⑦依从性差者。

1.4 研究方法 采集所有对象空腹静脉血10 ml,分成2份。1份置于乙二胺四乙酸二钾抗凝管,即刻采用谷氨酸脱氢酶速率法检测血氨,试剂盒(货号为XF041-a)购自上海信帆生物科技有限公司,检测仪器为Dimension EXL全自动生化分析仪(德国西门子公司)。另一份4℃、1 359.585×g离心10 min,分离血清,置于无菌EP管中,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)统一检测GFAP、MCP-1,GFAP试剂盒(货号为ZY-GFAP-Hu,最低检测限为0.1 ng/ml,检验范围为0.3~20 ng/ml,批间CV<11%,批内CV<10%,标准曲线r≥0.996)、MCP-1试剂盒(货号为ZY-MCP1-Hu,最低检测限为1.0 pg/ml,检验范围为15.6~1 000 pg/ml,批间CV<11%,批内CV<10%,标准曲线r≥0.995)均购自美国ImmunoClone,检测仪器为MODEL550酶标仪(美国Bio-Rad公司)。所有项目均检测3次,取均值。严格按仪器和试剂说明书进行操作。

2.1 两组患者血清GFAP、MCP-1和血氨水平比较 见表1。

表1 合并HE组与未合并HE组患者血清GFAP、MCP-1和血氨水平比较

2.2 不同级别重型肝炎并发HE患者血清GFAP、MCP-1和血氨水平 HE 0~1级、HE 2级、HE 3~4级血清GFAP水平依次降低(P<0.05),MCP-1、血氨水平依次升高(P<0.05)。见表2。

表2 不同级别重型肝炎并发HE患者血清GFAP、MCP-1和血氨水平比较

2.3 血清GFAP、MCP-1和血氨诊断重型肝炎患者并发HE的效能

2.3.1 血清GFAP、MCP-1和血氨单项和联合检测诊断重型肝炎患者并发HE的效能 ROC曲线分析结果显示,血清GFAP、MCP-1和血氨单项诊断重型肝炎患者并发HE的曲线下面积(AUC)[95%CI)]分别为0.779(0.696~0.863)、0.811(0.733~0.888)和0.897(0.842~0.951),最佳临界值分别为1.01 μg/ml、139.05 ng/ml和151.55 μmol/L,敏感性分别为69.0%、60.3%和69.0%,特异性分别为75.9%、89.7%和94.8%,约登指数分别为0.448、0.500和0.638。以3项指标建立回归方程:联合检测值Logit(P)=4.544×(1/GFAP)+0.050×MCP1+0.062×血氨-19.546,使用联合检测值诊断重型肝炎患者并发HE的AUC(95%CI)为0.972(0.948~0.996),最佳截断值为0.31,敏感性为94.8%,特异性为87.9%,约登指数为0.828。见图1。

图1 血清GFAP、MCP-1和血氨单项和联合检测诊断重型肝炎患者并发HE的ROC曲线

2.3.2 血清GFAP、MCP-1和血氨联合检测诊断重型肝炎患者并发早期HE(0~1级)的效能 血清GFAP、MCP-1和血氨建立回归方程:联合检测值Logit(P)=2.407×(1/GFAP)+0.024×MCP1+0.037×血氨-10.606,使用联合检测值进行ROC曲线分析,结果显示,联合检测值检测诊断重型肝炎患者并发早期HE(HE 0~1级)的AUC(95%CI)为0.864(0.776~0.952),最佳截断值为0.29,敏感性为80.8%,特异性为81.0%,约登指数为0.618。见图2。

图2 血清GFAP、MCP-1和血氨联合检测诊断重型肝炎患者并发早期HE(0~1级)的ROC曲线

重型肝炎又称肝衰竭,是由于大量肝细胞出现功能障碍或坏死而引发的、可逆的肝功能不全,病情发展迅速,预后性差,病死率高[8]。重型肝炎易导致患者极度乏力,出现神经、精神症状,伴有电解质紊乱、内环境改变,毒性物质排除困难,肝功能明显下降,易引发多种并发症,导致病死率上升,危及患者生命健康[9]。有研究结果显示,重症肝炎患者并发HE的比例约为34%,1年生存率<50%,病情可从轻微行为异常到深昏迷直至死亡,会导致住院时间、再入院率和死亡风险增加[10]。目前临床上暂无治疗HE的有效方法,诊断标准也尚未统一,亟需完善。研究简便、标准的HE诊断方法,有利于尽早发现并及时治疗,对解决HE这一难题帮助极大。

GFAP是仅在星形胶质细胞中高度表达并维持其形态结构的重要蛋白。病理学研究表明,星形胶质细胞是HE发病过程中主要的受累神经细胞[11]。动物实验结果显示,采取措施降低血脑屏障中氨水平、改善星形胶质细胞受损结构、提高GFAP蛋白表达量,对HE有良好的防治作用,提示GFAP可能与神经系统的修复有关[12]。MCP-1是趋化因子CC类亚家族成员,当神经系统出现损伤后,由神经元、星形胶质细胞等释放,趋化单核/巨噬细胞参与调节。Graupera等[13]研究结果显示,肝硬化并发HE患者尿液中MCP-1水平高于未并发HE患者,提示MCP-1与肝硬化患者并发HE有关。血氨积累中毒假说是HE发病的主要机制:在正常情况下,人体中的氨可通过代谢排出;
当肝功能异常时,血氨水平上升,进入大脑后造成脑部细胞的病理性改变,从而引发HE[14]。

本研究结果显示,重型肝炎并发HE组患者血清GFAP水平明显低于未并发HE组(P<0.05),MCP-1、血氨水平明显高于未并发HE组(P<0.05),提示血清GFAP、MCP-1、血氨水平可能与重型肝炎并发HE有关。血氨长期积累引发HE后,机体星形胶质细胞受累,导致仅在星形胶质细胞中高度表达的GFAP水平受到影响,机体通过释放MCP-1等进行神经系统损伤后的调节[11,13,14]。随着HE分级的升高,重型肝炎并发HE患者血清GFAP水平逐渐降低,MCP-1、血氨水平逐渐升高,提示这3项指标的水平与重型肝炎患者并发HE的严重程度有关。ROC曲线分析结果显示,GFAP、MCP-1和血氨水平诊断重型肝炎患者并发HE的AUC分别为0.779、0.811和0.897,敏感性分别为69.0%、60.3%和69.0%,特异性分别为75.9%、89.7%和94.8%。这说明GFAP、MCP-1和血氨对重型肝炎患者并发HE均有一定的诊断价值,但敏感性均较低。

血氨是诊断HE的基础指标,但不是特异性指标,需与其他指标联合对HE进行诊断,如血氨/血小板比值指数或与血清色氨酸联合后可提高诊断效能[15,16]。本研究结果显示,血清GFAP、MCP-1与血氨联合检测诊断重型肝炎并发HE的AUC为0.972,敏感性和特异性分别为94.8%和87.9%,与3项指标单项诊断相比,联合诊断显著提升了敏感性,减少了漏诊的发生,特异性稍低于血氨单项检测,与GFAP、MCP-1单项检测无明显差异。因此,GFAP、MCP-1与血氨联合检测对重型肝炎并发HE有较高的诊断价值。本研究结果还显示,血清GFAP、MCP-1与血氨联合检测诊断重型肝炎患者是否并发早期HE(HE 0~1级)的AUC为0.864,敏感性和特异性分别为80.8%和81.0%,三者联合诊断重型肝炎并发早期HE的整体效能虽不及诊断重型肝炎患者并发HE,但诊断重型肝炎并发早期HE的敏感性明显优于单项检测,这有助于发现临床症状不明显的早期HE。

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