张立元，董昭良 ，刘月坤 ，崔晓亮，孙彦平
(1河北省第七人民医院骨伤一科，河北 定州，073000；
2河北省胸科医院骨科，石家庄，050047)
类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种慢性炎症为介导的全身性自身免疫性疾病，以侵蚀性关节炎为主要特征，病理上主要表现为滑膜炎，在发病初期以关节疼痛、晨僵、肿胀为主要表现，随着病情进展，可发展为关节畸形，导致关节丧失正常功能，严重影响患者正常生活质量[1-2]。临床研究发现[3]，RA能增加患者心血管疾病的发生风险，而心血管疾病是导致RA患者发生死亡的主要原因之一，超过50%的RA患者发生死亡是由心血管疾病引起的。目前临床上关于RA合并心血管疾病的诊疗存在明显的不足，严重影响患者生命质量，因此明确上述患者的病理特征及导致RA合并心血管疾病的危险因素，对预防RA患者并发心血管疾病具有重要的临床意义[4]。相关研究显示RA合并心血管疾病有大量免疫细胞的参与，调节性T细胞在其发生与发展过程中起着重要作用[5]。血清同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)水平的异常升高可诱发氧化应激反应，导致血管内皮损伤，是触发血管病变的重要因子[6]。临床上关于RA合并心血管疾病患者体内调节性T细胞、血清Hcy水平的表达变化及其两者之间的关系研究较少。本研究探究RA合并心血管疾病患者调节性T细胞变化与血清Hcy水平的关系，现报道如下。
1.1一般资料选取2016年1月-2021年7月河北省第七人民医院骨伤一科收治的RA患者92例作为研究组，另选取同时期在本院体检的健康志愿者60例为对照组。研究组男性16例，女性76例；
年龄25～68岁，平均(51.24±10.26)岁。对照组男性11例，女性49例；
年龄26～67岁，平均(51.13±10.74)岁。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：(1)研究组均符合类风湿性关节炎的诊断标准[7]；
(2)对照组体检情况正常；
(3)年龄≥18岁。排除标准：(1)伴有严重全身感染性疾病；
(2)伴有严重的脑血管疾病；
(3)合并恶性血液系统疾病；
(4)合并有内分泌系统疾病或恶性肿瘤者。本研究通过河北省第七人民医院伦理委员会批准(伦理号：LX208)，患者均签署知情同意书。
1.2方法
1.2.1 分组方法 研究组患者根据是否合并心血管疾病分为RA组和合并组，心血管疾病类型包括心肌损害、瓣膜病变、心律失常、心包炎、ST-T改变等，患者伴有上述任一病变便将其纳入合并组，反之纳入RA组，上述心血管疾病的诊断标准参考《心血管疾病诊疗指南》[8]。
1.2.2 样本收集 研究组在患者入院治疗24 h内取空腹静脉血4 mL，分装2管(其中一管为ETDA抗)，对照组于进行体检时收集其空腹静脉血4 mL，分装2管。
1.2.3 资料收集 同时收集影响RA患者合并心血管疾病的相关因素，基本情况包括性别、年龄、合并基础病(高血压、糖尿病)、病程、RA药物治疗方式(非甾体抗炎药、非甾体抗炎药联合抗风湿药、非甾体抗炎药联合糖皮质激素)、类风湿关节炎疾病活动(Disease activity score in 28 joints，DAS28)评分。实验室指标包括低密度脂蛋白胆固醇(Low density liptein cholesterol，LDL-C)、三酰甘油(Triglyceride，TG)、血沉(Erythrocyte sedimentation rate，ESR)、调节性T细胞、Hcy。心功能指标包括射血分数(Ejection fraction，EF%)。
1.3指标的测定
1.3.1 调节性T细胞、Hcy水平的测定 经ETDA抗凝的血液样本进行调节性T细胞水平的检测，采用流式细胞仪(上海三崴医疗设备有限公司，型号：FACSVia)检测CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞占CD4+调节性T细胞的百分率。另一管以3 500 r/min离心15 min，取上清液，采用酶联免疫吸附法检测血清Hcy水平。
1.3.2 基线资料的测定 统计患者性别、年龄、合并基础病(高血压、糖尿病)、病程、RA药物治疗方式(非甾体抗炎药、非甾体抗炎药联合抗风湿药、非甾体抗炎药联合糖皮质激素)，评估患者类风湿关节炎疾病活动(Disease activity score in 28 joints，DAS28)评分。测定LDL-C、TG、ESR、调节T细胞、Hcy水平及EF%。
2.1各组调节性T细胞、Hcy水平比较将调节性T细胞、Hcy数据进行Kolmogorov-Smirnov正态性检验，结果显示P=0.136、0.108，并将上述数据进行Bartlett方差齐性检验，结果显示P=0.201、0.142，表明上述数据指标符合方差齐且正态分布，可进行方差分析。与对照组比较，RA组和合并组调节性T细胞水平均降低，Hcy水平均升高，差异有统计学意义(P<0.05)。与RA组比较，合并组调节性T细胞水平降低，Hcy水平升高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。
表1 各组调节性T细胞、Hcy水平比较
2.2RA组与合并组基线资料比较92例RA中未合并心血管疾病患者有60例，占比为65.22%(60/92)，合并心血管疾病的患者有32例，占比为34.78%(32/92)。与RA组比较，合并组性别、年龄、高血压、糖尿病、RA药物治疗方式、TG水平差异无统计学意义(P>0.05)，合并组病程更长，DAS28评分、LDL-C、ESR水平升高，EF水平降低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。
表2 RA组与合并组基线资料比较
2.3影响RA合并心血管疾病的危险因素分析以RA合并心血管疾病为因变量(Y)，将病程、DAS28评分、LDL-C、调节性T细胞、ESR、Hcy、EF作为自变量(X)进行Logistic回归分析，结果显示DAS28评分、ESR、Hcy水平的异常升高及调节性T细胞降低是影响RA合并心血管疾病的危险因素(P<0.05)，见表3。
2.4调节性T细胞与血清Hcy水平的相关性Pearson相关性分析显示调节性T细胞与血清Hcy水平呈负相关(r=-0.552，P<0.05)，见图1。
RA是常见的骨关节疾病，既往研究认为其主要累及关节病变，但随着临床对该病研究的深入，发现RA患者发生心血管疾病的风险远高于正常人群[9]。研究表明[10]RA患者在发病初期就会出现动脉粥样硬化，随着RA患者病程的延长，动脉粥样硬化程度随之加重，心血管疾病的发生风险随之升高。另有研究显示[11]RA是导致心血管疾病发生的独立危险因素。与单纯RA患者相比，RA合并心血管疾病患者人均寿命缩短5～10年，且死亡率明显升高[12]。鉴于此，明确影响RA患者发生心血管疾病的危险因素对降低RA患者心血管疾病的发生率显得尤为重要。RA合并心血管疾病涉及的病理机制较多，并不能完全用心血管疾病的危险因素来解释，RA自身的炎症反应、免疫失调可能在心血管病变的早期发展中起着重要作用。
调节性T细胞属于CD4+T细胞亚群中的一员，具有抑制自身反应性T细胞增殖和分化、介导机体的免疫耐受、维持免疫自稳的作用，其在RA和心血管疾病的发病中均起着重要作用[13]。刘玉芳等[14]研究显示RA患者体内调节性T细胞水平与健康人相比呈下降趋势。Xia等[15]研究显示调节性T细胞在心血管疾病患者体内的表达量亦呈现下降趋势。同时动物研究表明小鼠动脉粥样硬化斑块的稳定性与调节性T细胞的表达关系密切，向有动脉粥样硬化的小鼠中输注调节性T细胞，小鼠的斑块明显变小，提示调节性T细胞可能参与动脉粥样硬化斑块的形成[16]。本研究结果显示合并组调节性T细胞水平低于对照组与RA组，RA组调节性T细胞水平低于对照组。这表明调节性T细胞可能参与了RA并心血管疾病的发生。另外，血清Hcy是一种含硫氨基酸，其在健康人群中的生成与代谢保持着动态平衡，其水平的异常升高会明显增加心血管疾病的发生风险[17]。相关研究显示[18]RA患者体内的血清Hcy水平高于健康人群。本研究结果显示合并组Hcy水平高于对照组与RA组，RA组Hcy水平高于对照组。提示Hcy水平亦可能参与RA合并心血管疾病的发生。与此同时，本研究观察了合并组与RA组基线资料，结果显示合并组病程长于RA组，DAS28评分、LDL-C、ESR水平高于RA组，EF水平低于RA组。提示RA并心血管疾病的发生除受调节性T细胞、Hcy水平影响外，还可能受DAS28评分、LDL-C、ESR水平的影响，应引起足够的重视。
为进一步明确影响RA并心血管疾病的影响因素，本研究将病程、DAS28评分、LDL-C、调节性T细胞、ESR、Hcy、EF等因素进行Logistic回归分析，结果显示DAS28评分、ESR、Hcy水平的异常升高及调节性T细胞降低是影响RA合并心血管疾病的危险因素。提示调节性T细胞下降、Hcy水平异常升高能促使RA合并心血管疾病的发生，其原因可能在于调节性T细胞是抑制多种炎症的关键，且对外周免疫耐受具有重要意义，其水平的降低引起患者炎症反应程度增加，加重患者病情进展，同时免疫及炎症反应亦是心血管疾病发生的重要病理机制之一，故调节性T细胞水平下降对RA合并心血管疾病的发生起促进作用。而Hcy可能是通过增强炎症因子的作用加重RA患者的病情进展，其水平异常升高能诱发氧化应激，导致患者血管内皮功能受损，增加心血管疾病的发生风险。另外，AS28评分、ESR亦是影响RA合并心血管疾病发生的危险因素，在临床中对于上述指标异常的患者应予以重视。本研究结果中Pearson相关性分析显示调节性T细胞与血清Hcy水平呈负相关。提示RA合并心血管疾病患者调节性T细胞水平下降与血清Hcy水平关系密切，但上述两种生化指标之间水平变化是通过何种途径相互影响的需进一步研究。综上所述，调节性T细胞、Hcy水平在RA合并心血管疾病患者体内表达异常，二者水平异常均是影响RA合并心血管疾病发生的危险因素，两个指标水平变化关系密切。
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