李强，黄晏
（1.甘肃中医药大学第一临床医学院（甘肃省人民医院），甘肃 兰州 730000；
2.甘肃省人民医院心内二科，甘肃 兰州 730000）
肺静脉隔离（pulmonary vein isolation,PVI）是治疗阵发性心房颤动（房颤）导管消融的基石，其原理是源于肺静脉的房性期前收缩引发阵发性房颤[1,2]。然而，持续性房颤的发病机制目前尚不清楚。可能与除肺静脉段之外的多个异位起搏点有关，例如马歇尔韧带（ligament of Marshall,LOM）、左心耳、左心房、冠状静脉窦等部位，这使得持续性房颤消融的治疗更具挑战性，其效果不如阵发性房颤[3]。尽管已经尝试了不同的辅助技术来改善结果，例如，左心耳电隔离，冰冻球囊消融、产生线性病变、消融复杂的分割心房信号等策略，但是仍未体现明显的效果[4]。而其他方面策略仍然存在争议，并没有得到统一的应用。
Marshall韧带已经被证实是导致快速性房性心律失常发生或维持的重要因素，大量数据支持其与肺静脉（pulmonary vein,PV）的电相互作用、触发心房颤动（atrial fibrillation,AF）的异位搏动的来源以及交感神经[5]和副交感神经[6]支配房颤的有密切的联系。因此，人们开始尝试通过Marshall静脉作为持续性房颤辅助消融策略之一，甚至有部分研究[7,8]显示其可能有助于提高持续性房颤的手术成功率、降低复发率。本文就Marshall静脉在持续性心房颤动患者中的原理及相关研究进展作出详细综述。
1.1 解剖结构
1850年，约翰·马歇尔（John Marshall）首次描述了心包的退化褶皱，其中包含纤维带，小血管和包裹在脂肪中的神经纤维，这种结构后来被称为歇尔韧带（LOM）[9]。在成年人中，它包含左心房的斜静脉即马歇尔静脉（vein of Marshall,VOM）、马歇尔束和自主神经。LOM倾斜于左心耳上方并位于左上肺静脉外侧，而VOM位于左侧脊的心外膜面[10]。
V O M是左前主静脉闭塞的残余物，与Marshall束一起位于称为Marshall韧带的心外膜退化皱襞内，存在于多达9 5%的个体中[11]。它通常连接到近端冠状窦至Vieussens瓣膜，并沿左侧脊后行。将冠状窦（coronary sinus,CS）连接到左房壁的主要血管上，长度在6至10m m之间，直径为亚毫米。它的树枝状结构更加多变，可以从脊延伸到左上肺静脉的顶部和左房后部。也可能存在左心耳静脉侧支和直接回到冠状窦的侧支。马歇尔静脉是冠状静脉窦的一个心房分支，与心房颤动的发病机制有关，两者都是触发局灶性异位搏动的来源[12,13]， 以及调节心房组织电特性并有助于维持心房颤动的副交感神经[14]和交感神经[15]神经支配的来源。这些特性使得VOM在房颤消融过程中成为一个有吸引力的靶点。
1.2 Marshall静脉与自主神经
在功能学上，LOM包含交感神经和副交感神经心律失常机制。LOM具有丰富的自主神经支配。神经节丛存在于LOM内部和周围。这些神经节丛可以在导管消融手术或心脏直视手术期间消融。一项开创性研究中，Scherlag等人[16]研究表明，左心脏交感神经的刺激产生了由 LOM/VOM 区域产生的异位心房节律，证明了其神经源性致心律失常的潜力。对儿茶酚胺的局部敏感性增加表明其在肾上腺素能性房性心动过速 (atrial tachycardia,AT) 中的作用[17]， 有酪氨酸羟化酶染色显示的丰富交感神经支配支持[15]。乙酰胆碱酯酶染色也显示 LOM/VOM 区域有丰富的副交感神经支配[14]，由于LOM具有功能相关性，因此消融可以使迷走神经刺激引起的有效不应期减少。进而可以表明LOM包含的神经纤维可能是心脏自主神经的一部分。
Zipes等[18]人率先以酒精的形式通过血管向心肌输送细胞毒性药物。在这些情况下使用的最常见的是乙醇，它是一种高度细胞毒性剂。血管内注射乙醇可以立即降低消融组织心内膜的双极电压，在目标心肌组织中产生化学消融，有时在10到15分钟的时间内，消融组织的大小会增加。消融组织的范围取决于VOM及其毛细血管的大小以及乙醇的剂量。VOM 中的乙醇输注在犬科动物和后来的人类受试者中被证明是可行和有效的[19]。在人类中，乙醇消融VOM和射频消融是协同作用的，因为它分离了左侧肺静脉，消除了偶尔会导致重新连接的Marshall-PV直接韧带，并阻碍了肺静脉隔离（PVI）对AF消融的影响[19,20]。
除此之外，Baez-Escudero等人[21]研究表明，VOM乙醇灌注能有效消融左心房侧脊和二尖瓣峡部的心外膜部分，有助于消除二尖瓣周围扑动。一般情况下，乙醇消融术不足以实现二尖瓣周围阻滞，可能需要额外的心内膜或心外膜射频治疗。Kawaguchi等人[22]发现，在平均4.8分钟射频治疗的情况下，二尖瓣峡部消融和VOM乙醇输注一起可以在大约93%的患者中实现二尖瓣峡部的双向传导阻滞。他们证明，评估冠状窦心房电图可以预测传导间隙，并预测冠状窦中额外射频应用的必要性。以上研究也为我们进行更多关于无水乙醇注射的临床试验提供了依据和方向。
马歇尔对于这种心房退化皱襞的观点一直持续到 2000 年对人类心脏进行解剖学研究。Kim 等人[15]报告了他们对死后人类心脏的发现，特别是针对 Marshall 韧带。他们发现：（1）马歇尔的人体韧带受交感神经纤维支配；
（2）比犬心脏中的 Marshall 韧带更复杂；
（3）有多个心肌束插入左心房游离壁和冠状窦，形成心律失常形成的潜在基质。事实上，之前的几份报告明确指出马歇尔韧带和/或邻近心房是各种心律失常的来源[23-25]。在这方面，Valderrabano 等人[19]在2009年，通过右侧导管插入术，将鞘管通过冠状窦插入 Marshall 静脉，最初在狗身上进行，然后在6例心房颤动 (AF) 患者中进行。注射无水乙醇以消融邻近静脉的组织成功终止房颤。然而，1例患者出现心房扑动，该患者是在远离静脉注射的部位被使用射频消融。Valderrabano[19]使用Marshall乙醇静脉输注的技术现在已被纳入联合消融程序——Marshall乙醇静脉输注、肺静脉隔离和预先指定的线性消融——用于终止持续性 AF。
早期研究[26]先对犬科动物的身上进行验证。证实犬科动物的心房解剖结构与人类相似，并且证实了在患有心房颤动的犬科动物Marshall静脉中输注乙醇的有效性。研究显示[19]，在17只犬中的10只中完成了马歇尔静脉（VOM）逆行球囊插管和乙醇输注，证明从二尖瓣环到左下肺静脉的预期区域进行了局部消融。此外，我们证明了区域去神经作用。马歇尔静脉（VOM）乙醇消除了由颈迷走神经刺激造成的有效不应期的局部减少，重现了Ulphani等人[14]在开胸模型中消融马歇尔韧带（LOM）所证明的效果。
在动物模型上验证有效性之后，人们开始尝试在人类身上进行实验，Valderrábano等人[27]在一项临床研究中肺静脉电隔离辅助VOM乙醇输注。在14例的患者中，有10例患者成功地在VOM用血管成形术导线和球囊插管。在超声心动图监测下将超声心动图造影剂注入VOM。通过VOM中的血管成形术球囊输注两次100%乙醇，输注过程中没有发生与VOM乙醇输注相关的急性并发症，结果显示，VOM辅助乙醇输注可以减少左侧下肺静脉隔离所需的射频消融时间[实验组为(2.2±4)分钟，对照组为(11.4±10.3)分钟]。其他4例患者中，2例患者未发现Marshall静脉，还有2例患者因Marshall静脉太小未成功插管。因此，这种技术存在重要的潜在限制。首先，VOM可能不适合插管。其次，正如本研究中使用的那样，该技术无法控制病变大小，不仅由VOM的大小决定，还可能受乙醇剂量的影响。最后有部分患者有不存在Marshall静脉的可能。从那时起，开始进行了额外的研究来评估辅助VOM-EI在房颤导管消融中的结果[8,28,29]。然而，马歇尔静脉输注无水乙醇（ethanol infusion vein of Marshall,EIVOM）在AF导管消融中的临床应用仍存在争议，尚未进行评估。
随后，相关的研究相继被展开。Marshall不仅可以减少肺静脉隔离的时间，还可以通过消除心脏自主神经束消融LOM来源的触发灶。Báez-Escudero等[30]招募了133例同意进行乙醇输注的持续性心房颤动患者，最终有80例患者可以完成乙醇输注，得出VOM包含与房室节点相连的心脏内在神经（intrinsic cardiac nerves,ICN），可以触发房颤。VOM输注无水乙醇可以通过消除人类局部内脏神经反应和AF诱导性因素进而导致局部左房副交感神经去神经支配。因此，VOM是心脏内在神经靶向治疗的血管通路。提示可以间接消融内脏神经反应来治疗心房颤动的异常激动，进而提高消融的成功率，降低心房颤动的复发率。
紧接着，更大规模的研究相继展开。在Ishimura等人[31]的队列研究中，其队列包括560例初次接受无水酒精消融的非阵发性心房颤动患者。分别为射频消融384例和射频联合马歇尔静脉输注无水乙醇（EIVOM）消融176例；
射频前用5mL无水乙醇进行Marshall静脉无水乙醇注射（EIVOM）。在EIVOM后，射频脉冲传输至二尖瓣峡部（mitral isthmus,MI）线侧。单纯射频组353/384(92%)患者和EIVOM联合射频组171/176(97%)患者完全实现二尖瓣峡部（MI）双向阻滞。在完全二尖瓣峡部（MI）线阻断的病例中，射频消融组中有130/353(37%)患者复发AF或房性心动过速，EIVOM/射频消融组中有64/171(37%)患者复发AF或房性心动过速。在总共560例患者中，123例患者继续进行后续消融治疗。在射频消融组和EIVOM联合射频消融组中分别有39/80(49%)例和25/43(58%)例MI线阻滞发生了再传导。该研究证明了无水酒精（EIVOM）联合射频消融有效地确保了二尖瓣峡部消融的高成功率。然而，消融的耐久性在EIVOM联合射频消融组和单纯射频消融组之间是相似的。
此外，二尖瓣周围扑动 (perimitral flutter,PMF) 是心房颤动消融后常见的左房折返性心动过速。肺静脉隔离后的心房扑动33%-60%是二尖瓣周围扑动[32-34]。导管消融导致的二尖瓣周围扑动最常见的是，在二尖瓣环到左下肺静脉之间形成线性病变，因此被称为二尖瓣峡部（MI）[35]。实现完全消融的定义为跨二尖瓣峡部（MI）形成双向阻滞，这对于获得持久成功至关重要，也是避免复发性扑动的关键。Vlachos等人[36]最近比较了辅助EIVOM与单独导管消融对二尖瓣峡部（MI）阻滞的疗效，证明：（1）辅助EIVOM比单独导管射频消融更有效地实现MI阻滞；
（2）辅助EIVOM提高了MI区域的耐用性[28]。要使二尖瓣峡部（MI）后线的成功率从42%至92%[37]，二尖瓣峡部前线的成功率从85%至88%[38]并且二尖瓣峡部上外侧线的成功率达到98.2%，单纯射频消融实现MI阻滞具有挑战性的。二尖瓣峡部（MI）的厚度和长度可能会影响急性和长期的成功率。这些发现表明，通过辅助EI-VOM实现的MI阻滞的持久性很高。
最新的研究集中于持续性房颤经无水乙醇注射（EIVOM）治疗后的短期和长期复发率。Liu等人[8]最近发表了针对非阵发性AF患者的三种不同消融策略的回顾性研究，包括PVI、底物修饰及VOM乙醇输注。基于3.9年的平均随访时间，发现VOM乙醇输注是一个消除心房颤动的独立预测因素——证实程序的安全性和可行性并支持其长期疗效。该系列还表明，VOM乙醇消融可改善某些患者的AF消融结果。另外，一份关于术后12个月随访调查研究中显示[39]：在总样本量48例患者中，42例(87.5%)患者在一次消融后未出现心房颤动/房性心动过速。在6例(12.5%)复发患者中，有3例心房颤动及3例有组织性房速，其中4例在随访期间接受了二次消融。在5例未行EIVOM的患者中，2例患者出现了心律失常复发，并接受了二次消融治疗。该研究提示持续性房颤经无水乙醇注射治疗后随访12月内保持较高的稳定性，复发率较低，安全性和有效性较高。目前对于持续性房颤经无水乙醇注射治疗的短期疗效研究较多，但仍缺乏大量临床试验、多中心、长期的疗效观察及评估。故需进一步通过长期随访来验证其长期安全性及有效性。
虽然VOM酒精注射消融相关研究进展顺利，大量临床试验验证了其具有良好的安全性，一些手术并发症仍然需要加以重视。在一项关于Marshall静脉注射无水乙醇的并发症[40]研究中88例患者均完成马歇尔静脉无水乙醇输注及后续肺静脉电隔离等所有手术。所有患者VOM周围用造影剂染色并注射乙醇。大多数染色病灶边界模糊，然而，除了染色外，还有微小的造影剂从VOM毛细血管泄漏到心包间隙，即20例患者在某些VOM中造影剂外溢并伴有毛细血管破裂。20例患者中有15例在首次注射时发生了毛细血管破裂外渗，其余5例在随后的治疗中发生了毛细血管破裂。一些患者术后不久通过超声心动图观察到非常轻微的心包积液，但除两例患者外，没有人发展成任何不良的血流动力学状况，也不需要进一步干预。观察到心包积液在第二天几乎完全消除，他们在没有任何后遗症的情况下出院，86例患者在随访期间没有出现不良事件。此外，有研究显示[41]冠状动脉血管痉挛是马歇尔静脉乙醇输注治疗心房颤动的罕见并发症。该报道是一例75岁男性因房颤重复消融入院。在向Marshall静脉中注入3.5 mL乙醇后30分钟，观察到下壁ST段抬高伴冠状动脉血管痉挛。这是Marshall静脉化学消融后冠状动脉痉挛的首次报道。因此，我们仍需通过大样本的研究来进一步发现Marshall静脉注射无水乙醇辅助治疗持续性心房颤动的潜在并发症。
Marshall韧带作为一个具有独特解剖和电生理特性的复杂结构，对房颤的触发和维持起到重要作用。通过单纯导管消融联合无水乙醇消融能有效减少房颤复发及提高二尖瓣峡部的阻滞率，在未来，Marshall韧带无水乙醇消融可能成为持续性房颤消融的一种推荐辅助策略。但在这个过程中，仍需要多中心、大样本的随机对照临床试验来谨慎判断其远期安全性和有效性。此外，Marshall韧带无水乙醇消融仍存在挑战，尤其是心脏填塞和术后血栓风险增加，如何避免并发症也是未来的一项研究重点。不同消融方法的效果也有待对比研究，从而确定最佳的手术方式。但总的来说，Marshall韧带无水乙醇消融作为房颤节律控制的新策略表现出一定的前景
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