狄潘潘
抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)脑炎是自身免疫性脑炎(Autoimmune encephalitis，AE)的一种，由Dalmau于2007年首次报道[1]。抗NMDAR脑炎由抗NMDAR的NR1亚基抗体所介导，占AE的80%左右，发病群体以女性患者居多[2-4]。抗NMDAR脑炎可发生于任何年龄，尤其多见于青少年和儿童，且大部分患者合并有畸胎瘤[5]。抗NMDAR脑炎临床表现多样，如癫痫样发作、精神异常、记忆、认知及运动障碍等，严重者会发生低通气综合征而危及生命[6-7]。已知的抗NMDAR脑炎诱因包括肿瘤(主要是卵巢畸胎瘤)和单纯疱疹病毒性脑炎，也有报道EB病毒、流感病毒、麻疹病毒及水痘-带状疱疹病毒及基因突变等亦可引起抗NMDAR脑炎[8-11]。由于抗NMDAR脑炎临床表现复杂，症状不典型，其鉴别与诊断较为困难，因此容易被误诊为颅内感染或其他类型的脑部疾病[12-13]。目前，抗NMDAR脑炎的主要治疗方式为免疫治疗[14-15]。近50%的抗NMDAR脑炎患者在一线治疗后并没有出现明显的疾病改善，因此需要尽快启动二线免疫治疗，可用药物包括利妥昔单抗、环磷酰胺及吗替麦考酚酯等[11,16]。
利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，不仅用于复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤，还常用于抗NMDAR脑炎的二线治疗[17-20]。本文综述利妥昔单抗在治疗抗NMDAR脑炎方面的研究进展，以期为临床治疗该病提供参考。
NMDAR主要位于大脑系统的海马体、额叶和边缘叶，是一种配体门控阳离子通道，属于离子型谷氨酸受体家族[21]。NMDAR主要负责调节神经突触传递和触发突触重塑，同时也与大脑的学习和记忆功能相关。NMDAR具有3个亚单位，分别为NR1、NR2及NR3，抗NMDAR脑炎主要与NR1亚基相关。在患者的血清，尤其是脑脊液中可发现针对NR1亚基的特异性IgG抗体。当患者发生肿瘤或者被病毒感染后，会导致大脑神经元表面的NMDAR被自身免疫系统识别为抗原，进而刺激机体发生一系列免疫反应过程，产生大量的IgG抗体。IgG抗体与NMDAR交叉耦合，改变其表面动力学，并与其他突触蛋白相互作用导致其内化，同时还会导致突触可塑性和细胞NMDAR网络功能的严重受损，进而发生AE[22-26]。
抗NMDAR脑炎的炎症过程包括2个阶段。炎症第一阶段一般持续3个月或更长时间，此时患者表现为严重的神经症状，如癫痫发作、自主功能障碍和精神病。部分患者影像学检查可见MRI异常，脑脊液检查可见淋巴细胞、白细胞等异常增多[27]。活检可见B细胞、浆细胞及CD4+T细胞浸润，同时伴随微神经胶质细胞激活和IgG沉积[28-30]。炎症第二阶段通常持续6个月或更长时间，此时患者处于恢复期，脑炎症状已经消失，但是患者的行为、记忆和认知功能仍未完全恢复。这两个阶段均可在患者脑脊液中检测到相应抗体，但抗体滴度随着病情的改善而逐渐降低[31-32]。
在人体中，B细胞具有分泌抗体和呈递抗原的作用，还可以通过产生促炎和抗炎细胞因子而调节人体的免疫反应。B细胞分泌多种类型的免疫球蛋白，包括IgG、IgM、IgA、IgD及IgE等，不同免疫球蛋白具有不同的生理功能。其中，IgG(主要是IgG1)已被证实是抗NMDAR脑炎发生的主要原因[33]。利妥昔单抗是一种选择性识别B细胞表面CD20抗原的嵌合单克隆抗体，可杀伤B细胞，减少浆细胞(分泌免疫球蛋白的B细胞)的生成，进而降低体内IgG的含量，从而改善抗NMDAR脑炎症状。而Hachiya等[34]研究显示，利妥昔单抗在杀伤幼稚B细胞和记忆B细胞的同时，还可降低CD20-的浆母细胞数量，但该结论有待于进一步的证实。
利妥昔单抗是第一个用于治疗肿瘤的单克隆抗体，可用于治疗非霍奇金淋巴瘤、复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤及CD20+弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤等，随后逐渐用于免疫相关性疾病。Ishiura等[35]于2008年首次报道了使用利妥昔单抗成功治疗抗NMDAR脑炎患者1例。该患者首发症状为头痛，入院后出现全身性癫痫发作及高热，后又出现幻觉和口腔麻木。患者因癫痫发作频繁及呼吸暂停，采用咪达唑仑及甲泼尼龙治疗后有所好转，但临床症状及MRI改善有限。经脑脊液检查后，鉴定出抗NR1/NR2抗体而采用利妥昔单抗治疗。经利妥昔单抗治疗后，患者外周血中CD20+B淋巴细胞的比例从8.0%迅速下降到0，利妥昔单抗继续治疗2个多月后，患者完全康复。此后，越来越多的个案报道、前瞻性研究及回顾性研究报道了利妥昔单抗治疗抗NMDAR脑炎的有效性[36-38]。
Dale等[39]开展了利妥昔单抗对于抗NMDAR脑炎疗效的多中心回顾性研究。该研究纳入39例(女29例，男10例)抗NMDAR脑炎患者，中位年龄8.7(1.6～17)岁，改良Rankin量表(mRS)评分0～2分的患者仅占5.1%。所有患者都已接受过一线免疫治疗，包括类固醇、静脉注射用丙种球蛋白(Intravenous immunoglobulin，IVIG)及血浆置换等。利妥昔单抗给药方案为每次375 mg/m2，每周1次，共治疗4周，中位随访时间为1.3(0.4～4.5)年。经利妥昔单抗治疗后，mRS评分为0～2分的患者由5.1%提高至79.5%，仅有1例患者脑炎未出现好转，没有疾病恶化的病例。进一步分析表明，在抗NMDAR脑炎发病早期(疾病持续时间≤0.1年)接受利妥昔单抗治疗的患者，治疗前、后mRS评分0～2分的患者分别为8.0%和92.0%。而在抗NMDAR脑炎后期(疾病持续时间>0.1年)接受利妥昔单抗治疗的患者，治疗前、后mRS评分0～2分的患者分别为0和57.1%。上述研究结果表明，利妥昔单抗对抗NMDAR脑炎具有显著的治疗效果，且越早应用利妥昔单抗治疗，取得的治疗效果越好。此研究结果与其他文献报道一致[22,40-41]。
而另一项研究表明，利妥昔单抗会增加儿童抗NMDAR脑炎患者感染的风险[42]。该研究选择8例(男、女各4例)难治性儿童抗NMDAR脑炎患者，中位年龄6.7(3.0～12.1)岁。所有患者先前都经过一线免疫治疗或血浆置换治疗，但几乎无症状改善。利妥昔单抗给药方案为1 125 mg/m2/周(2例)或1 500 mg/m2/周(6例)，中位随访时间为9.5(2.8～26.2)个月。结果显示，7例(87.5%)患者临床症状显著改善，从利妥昔单抗初始治疗到出现第一个临床症状改善迹象的中位时间为16(10～32) d。截止到最后一次随访，没有患者疾病复发，所有患者中位mRS评分为0.5(0～1)分，较利妥昔单抗治疗前的3.5(3～4)分有显著改善。其中5例(62.5%)患者获得良好结局(mRS≤2分)，包括4例(50%)完全康复的患者(mRS=0)。治疗前及治疗4周后，CD19+B细胞占比分别为26.19%±8.27%和0.24%±0.36%。1例患者直到最后一次随访仍对利妥昔单抗治疗无反应。进一步分析表明，利妥昔单抗在男、女之间的治疗效果无显著差异。治疗期间，有2例患者出现皮疹，未发生严重的药物不良反应，但有2例患者在随访期间发生5级感染性不良事件而死亡，1例为间质性肺炎合并呼吸衰竭(未找到病原体)，1例为法氏诺卡氏菌肺炎合并呼吸衰竭。该研究虽然证明了高剂量利妥昔单抗可有效改善儿童抗NMDAR脑炎患者的临床症状，但由于可能会发生致死性感染的风险，因此,具有高致残和死亡风险的抗NMDAR脑炎人群应限制使用利妥昔单抗。
大多数研究中,利妥昔单抗所用剂量为原批准适应证用量(375 mg/m2)或更高剂量[42-43]。利妥昔单抗的价格较高，且高剂量容易导致感染和淋巴细胞减少等不良反应[11,20,39]，但并没有相关研究数据表明低剂量利妥昔单抗治疗抗NMDAR脑炎具有同样治疗效果，安全性更高。基于此，Wang等[44]研究了低剂量利妥昔单抗在抗NMDAR脑炎患者中的治疗效果。研究共纳入10例抗NMDAR脑炎患者(女7例，男3例)，平均年龄(33.2±11.9)岁，所有患者先前都接受过至少10 d的一线免疫治疗。利妥昔单抗给药方案为每周1次，每次100 mg，静脉注射，连续治疗4周，随访时间为56周。结果显示，患者治疗前和治疗4周后的mRS评分分别为(4.4±0.66)分和(2.0±0.63)分，最后一次随访mRS评分为(1.0±0.89)分。患者治疗前CD19+B细胞占比为16.39%±4.67%，利妥昔单抗治疗4周后迅速下降至0.14%±0.13%，最后一次随访CD19+B细胞占比为1.34%±1.08%。患者获得良好治疗结局,mRS≤2分的中位时间为8(4～40)周，出现临床症状改善的中位时间为15(5～38)d。治疗期间仅有1例患者抗NMDAR 脑炎复发，未发生严重输液不良事件。本研究表明，早期应用低剂量利妥昔单抗足以改善患者mRS评分，并可将CD19+B细胞占比降至1.0%以下，患者耐受性较好。另外一项相关研究同样表明，低剂量利妥昔单抗对一线免疫治疗无反应或复发的抗NMDAR脑炎患者是安全有效的[45]。此外，减少利妥昔单抗的用药剂量还可以在治疗后的3个月内维持B细胞的低水平，而且治疗后的调节性B细胞比例明显高于治疗前(15.3%±12.1%vs. 0.5%±0.6%)。此外，该研究还指出，调节性B细胞和记忆性B细胞的再平衡可能是利妥昔单抗治疗抗NMDAR脑炎的机制之一[45]。
Joubert 等[46]研究表明，利妥昔单抗在患有抗NMDAR脑炎的孕妇(孕周0～9个月)中亦具有较高的安全性。随访结果显示，婴儿较为健康，没有出现畸形儿，新生儿亦无低丙种球蛋白血症和白细胞减少症。但研究仅纳入11例孕妇，样本量较少，其结论尚待进一步验证。其他相关研究也证实了利妥昔单抗在抗NMDAR脑炎中良好的治疗效果[47-50]。有报道显示，利妥昔单抗联合环磷酰胺的二线治疗方案对抗NMDAR脑炎具有显著改善作用[18,51]，但需要进一步的前瞻性研究进行验证。
另有研究显示，利妥昔单抗联合畸胎瘤切除术+类固醇+IVIG+托珠单抗的治疗方案(T-SIRT)较单药治疗或部分药物联合的治疗方案疗效更好，但不良反应发生率及严重程度也较高，尤其是肺炎[52]。
抗NMDAR脑炎的传统治疗方式为免疫治疗，一线治疗包括IVIG、类固醇及血浆置换等，但是仍有部分患者对一线治疗反应不佳。利妥昔单抗作为抗NMDAR脑炎的二线治疗药物，可在短时间内显著改善患者脑炎症状，对儿童、成人及孕妇都具有良好的临床效果，是一种较有临床应用前景的治疗方法。然而，目前大多数利妥昔单抗治疗抗NMDAR脑炎的研究样本量较少，无统一用药剂量标准及疗程。而且利妥昔单抗的费用较传统免疫治疗药物费用高，用于抗NMDAR脑炎亦属于超说明书用药，其临床应用受限。但对于难治性抗NMDAR脑炎，应考虑使用利妥昔单抗，必要时可联合IVIG、类固醇及血浆置换。利妥昔单抗在抗NMDAR脑炎方面的应用仍需要更多、更高质量的临床研究，以确定适用人群、用药剂量、疗程及其安全性。
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